肝癌術后肺轉移綜合治療獲得完全緩解1例報告

章家超，張震生，陳平平，唐 榮，曾勇超，李奇釗

海南省人民醫(yī)院 肝膽胰外科，?？?570100

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，有超過半數(shù)的肝癌新發(fā)病例及死亡病例發(fā)生在我國[1]，大多數(shù)肝癌起病隱匿、進展速度快、早期無特異性癥狀往往被人們所忽視，大約70%的原發(fā)性肝癌患者初診時已是中晚期，從而失去根治性手術機會，大大降低了生存期及生活質量[2-3]。

1 病例資料

患者男性，58歲，2015年3月因原發(fā)性肝癌(圖1)入本院，有乙型肝炎“小三陽”病史10余年，于2007年HBsAg陰轉。2015年3月8日在全麻下行開腹肝右后葉切除術，病理(圖2)提示:中分化肝細胞癌。2015年12月25日行預防性經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)。2016年11月2日行腹部CT(圖3、4)示：肝右葉前段及肝左葉低密度灶及肺多發(fā)結節(jié)，考慮肝癌術后復發(fā)并肺轉移，于2016年11月22日行TACE，并建議患者口服索拉非尼控制病情進展，患者拒絕。2016年12月28日胸、腹部CT(圖5)示：左肺多發(fā)結節(jié)，較前增大，肝右葉前段及肝左葉低密度灶。患者于2017年2月開始口服索拉非尼，2017年3月30日胸腹部CT(圖6)示:左肺多發(fā)結節(jié)，較前明顯減少、縮小。肝左葉斑片狀異常密度影，較前增大。因影像學檢查提示目前肝內及肺內腫瘤穩(wěn)定，未見明顯進展，繼續(xù)口服索拉非尼行靶向治療。2018年3月15日復查胸、腹部CT(圖7)示:肺轉移灶消失。肝左葉斑片狀異常密度影，較前稍增大，考慮復發(fā)或轉移灶?；颊咦蟾握嘉贿M行性增大合并AFP升高明顯，綜合考慮肝癌術后復發(fā)，于2018年3月26日行腹腔鏡下左肝外葉切除術，術后病理：中分化肝細胞癌(圖8)。2018年12月24日胸、腹部CT示：左肺下葉少許類結節(jié)及條索灶，截止至2021年4月患者仍無瘤生存且AFP正常。

2 討論

本例患者肝癌術后復發(fā)合并肺部轉移行綜合治療后無瘤生存至今約3年，雖獲得了良好治療效果，但仍有一些疑問：(1)原HBsAg陽性轉為陰性的肝癌患者是否仍需抗病毒治療？(2)肝癌術后肝內復發(fā)或肝外轉移影如何選擇治療手段？

注：a，病灶平掃期表現(xiàn)為低密度；b，動脈期出現(xiàn)不均勻強化； c，靜脈期呈低密度；d，平衡期呈低密度灶，部分呈等密度。圖1 2015年3月6日上腹部CT

注：中分化肝細胞癌(當時未行免疫組化)。圖2 2015年3月8日術后病理

慢性HBV感染的主要表現(xiàn)形式包括慢性乙型肝炎及HBV DNA攜帶者，HBsAg陽性的患者容易通過常規(guī)的檢測手段發(fā)現(xiàn)，而HBsAg陰性的患者則因為試劑敏感度以及儀器限制等多種因素不易被發(fā)現(xiàn)，目前隨著高靈敏PCR的應用發(fā)現(xiàn)許多HBsAg陰性患者的血液以及肝組織中仍有HBV DNA持續(xù)低水平存[4]存在，這種狀態(tài)被定義為隱匿性HBV感染。在李曉明[5]的研究中發(fā)現(xiàn)180例原發(fā)性肝癌患者中有39例表現(xiàn)為隱匿性HBV感染，發(fā)生率超過2成，同時也發(fā)現(xiàn)相較于HBsAg陽性的患者，隱匿性HBV感染者其肝臟腫瘤分期更晚、瘤體也更大且肝臟功能破壞也更為劇烈，這表明隱匿性HBV感染與肝癌的發(fā)生關系密切，需要引起高度重視。在國際以及國內的很多診療指南都將HBsAg陰性作為抗HBV治療的終點，但是隨著研究的逐漸深入發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉后肝功能及肝硬化情況并未緩解，甚至陰轉后多年仍發(fā)生肝細胞癌，可見HBsAg陰轉并非是抗HBV治療的終點，國內有專家認為對于確定既往存在HBV感染的肝癌患者即使HBsAg陰轉也需終身抗病毒治療。

注：a，復發(fā)病灶平掃期呈低密度灶(箭頭處)；b，動脈期未見明顯強化(箭頭小)；c，靜脈期未見強化(箭頭處)；d，平衡期未見強化，呈低密度灶(箭頭處)。

注：a，右肺轉移灶(箭頭處)；b右肺轉移灶(箭頭處)；c，縱膈窗右肺轉移灶(箭頭處)；d，縱膈窗右肺轉移灶(箭頭處)。

注：a，轉移灶較前增大(箭頭處)；b轉移灶較前增大(箭頭處)；c，轉移灶數(shù)量增多(箭頭處)；d，左肝病灶未見明顯改變。

注：a，轉移灶較用藥前縮小(箭頭處)；b，部分轉移灶消失或明顯縮小(箭頭處)；c，左肝病灶無改變；d，肝臟病灶無改變。

注：a，右肺病灶基本消失不見(箭頭處)；b，左肝病灶增大并呈低密度(箭頭處)；c，增強期出現(xiàn)不均勻強化(箭頭處)；d，靜脈期仍有輕度強化(箭頭處)。

注：中分化肝細胞性肝癌，GPC-3(+)、AFP(+)、CK19(+)、Ki-67(+,約5%)、CD34示毛細血管化、CD10(-)。

肝癌術后肝內或肝外復發(fā)是導致患者術后病死率升高的主要原因，對于肝內復發(fā)伴有肝外轉移的患者多采取TACE、靶向治療、免疫治療、細胞生物治療等較為保守的治療方案，甚至將肝癌肝外轉移視做任何治療的禁忌證。肺是肝癌肝外轉移最常見的部位，甚至達到了整個肝外轉移部位的50%，一旦發(fā)生肺部轉移將導致患者生存期嚴重縮短，同時也給治療造成了很大難度，也有研究[6-7]顯示如對此種類型的患者進行有效的治療可以顯著延長生存期。本例患者采用了分子靶向藥物索拉非尼治療，但目前對于索拉非尼治療肝癌肺部轉移存在一定的分歧，在馮躍等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療肝癌肺轉移是安全、有效的, 積極控制肝臟原發(fā)灶和肺部轉移瘤可延長患者生存時間，另有研究[9]通過對口服索拉非尼的肝癌肺轉移患者的對比研究發(fā)現(xiàn)并不能延長其生存期。因此對于肝癌肝外轉移或可嘗試索拉非尼等靶向藥物治療，并根據(jù)治療效果決定是否更換靶向藥物。

近年來隨著影像學檢查的方法的革新以及外科手術理念、手術切除技術以及圍手術期護理的改進，逐漸有學者認為對于嚴格篩查后的肝外孤立轉移灶合并肝內轉移的可手術患者行積極的外科治療是可行的，相關研究[10]也證實對于孤立肝外轉移的患者行外科手術治療能夠有效的延長生存期。多中心研究顯示復發(fā)性肝癌再手術的平均生存時間明顯優(yōu)于非手術治療，其手術病死率以及并發(fā)癥發(fā)生率與首次手術相當[11-12]，但是復發(fā)肝癌能夠再次手術切除者不到30%[13]，因此對于能夠再次手術切除的復發(fā)肝癌患者應盡量選擇手術再次切除，但因患者既往行一次或多次肝切除術或肝硬化等因素，需要嚴格掌握適應證，目前肝癌復發(fā)再次手術切除尚無具體的指南或標準，但是主要原則基本一致[14]：肝功能Child-Pugh評分A級、剩余肝體積充足、單發(fā)腫瘤或僅局限于一葉或一肝段內的多發(fā)結節(jié), 不伴肝門主要血管及膽管侵犯，其手術方式需考慮腫瘤的大小、位置、與血管關系等因素，在力保完整切除腫瘤的前提下保留更多的肝組織。對于復發(fā)肝癌合并肺部轉移，周信達[15]發(fā)現(xiàn)肝切除術后數(shù)年出現(xiàn)的單個肺轉移行切除治療可取得很好地治療效果，并且特意強調了“遠期出現(xiàn)”及“單個肺轉移”這兩點，其中“單個”尤為重要，對于多個肺轉移灶即使再手術也無法將轉移灶切除干凈。

總之，肝癌術后復發(fā)及轉移的治療個體差異較大，如果通過手術可以清除病灶的，原則上仍以手術切除為首選，當然隨著索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼等靶向藥物以及相關免疫治療藥物的批準、上市，肝癌最終的治療效果尚有待驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：章家超負責課題設計，資料分析，撰寫論文；張震生負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿；陳平平、唐榮、曾勇超、李奇釗參與修改論文。