復(fù)方氨林巴比妥注射液致重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹1 例

王琴

淄博市第四人民醫(yī)院，山東 淄博 255067

大皰性表皮松解型藥疹（drug-induced bullosa epidermolysis，TEN）是一種與藥物治療有關(guān)的表皮松解性皮膚病,是一種罕見但危及生命的皮膚病［1］，本病即藥物引起的中毒性表皮壞死癥，是藥疹中最嚴(yán)重的一型，該病發(fā)病急，發(fā)展迅速，受損面積大，易伴有多系統(tǒng)損害，皮疹初起于面、頸部、胸部，呈深紅色、暗紅色及略帶鐵灰色斑，很快融合成片，發(fā)展至全身。斑上發(fā)生大小不等的松弛性水皰及表皮松解，死亡率高。

1 臨床資料

1.1 病例

男，64 歲，2020 年6 月28 日因“發(fā)現(xiàn)左頸部腫物2 月，放療中”入院，入院診斷：食管癌；下咽癌（cT3N2MX）；雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑化療2 周期后。

入院放療20 次后于7 月18 日因出現(xiàn)面頸部皮膚反應(yīng)，開始為干性脫皮，后出現(xiàn)濕性脫皮，暫停放療，局部行濕潤(rùn)燙傷膏及百多邦等處理，好轉(zhuǎn)。無過敏史。

患者于7 月22 日、7 月24 日、7 月27 日分別肌注復(fù)方氨林巴比妥注射液（山東新華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023824，規(guī)格：2 mL）2 mL。7 月23 日頸部放射區(qū)出現(xiàn)大小不等皰疹，后全身多處出現(xiàn)皰疹，皰疹破潰后有脫皮現(xiàn)象，胸及后背皮疹、水泡明顯，伴瘙癢。擴(kuò)散至頭面部、手、足、會(huì)陰及全身皮膚。此前用藥醫(yī)囑均在10 d 以上，未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，停用可能的致敏藥物。予以抗過敏、抗病毒等藥物治療，療效不佳。皮膚科會(huì)診首先考慮復(fù)方氨林巴比妥注射液過敏所致皮疹。上報(bào)藥品不良反應(yīng)報(bào)告表，臨床藥師進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能，轉(zhuǎn)ICU 繼續(xù)治療。

7 月28 日患者頸部及前胸、后背皮膚多發(fā)皮疹、水泡，頸部部分皮膚破裂，伴皮膚發(fā)黑、脫皮，觸之疼痛，頭面部、手、足、四肢、會(huì)陰等全身皮膚見散在斑片狀皮膚發(fā)紅，伴瘙癢，口唇部見紅色血痂，偶發(fā)熱，無聲音嘶啞及呼吸困難,無咳嗽、咳痰，抗過敏、應(yīng)用激素及免疫球蛋白等治療，病情進(jìn)展迅速。

8 月5 日患者病情危重，全身皮膚剝脫狀，感染風(fēng)險(xiǎn)極高，可見滲出液，散在水泡處疼痛明顯，增加止痛藥物用量。目前診斷為重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹。患者神志清，精神差，有時(shí)咳嗽，咳少許黃痰，夜眠差，進(jìn)食部分流質(zhì)食物。患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。

表1 患者危重狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

行血漿置換治療3 d（8 月6 日～8 日），自8 月7 日開始皮膚滲出明顯減少至無滲出，患者自覺癥狀明顯減輕，病人皮膚愈合面積逐漸增加。至9 月8 日，全身皮膚干燥，愈合良好，散在色素沉著較前明顯減輕，結(jié)痂處干燥無分泌物，無皮膚感染。

1.2 不良反應(yīng)發(fā)生后治療方案

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133234，規(guī)格：40 mg）80 mg/d，根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況及時(shí)下調(diào)用量。靜注人免疫球蛋白（華蘭生物工程重慶有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20113011，規(guī)格2.5 g∶50 mL）25 g/d，連用5 d（7 月30 日～8 月3 日），皮膚情況未見好轉(zhuǎn)。

支持療法：增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充維生素等，根據(jù)化驗(yàn)指標(biāo)輸注人血白蛋白10 g/d，連用12 d 至8 月8 日。

預(yù)防感染，多次留取創(chuàng)面分泌物做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏，8 月1 日化驗(yàn)室報(bào)告病人分泌物及穿刺液培養(yǎng)提示棒狀桿菌生長(zhǎng)，血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)，病人皮膚未見明顯感染跡象，不排除污染菌，繼續(xù)做好病人皮膚護(hù)理。先后預(yù)防應(yīng)用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格：1.5 g）3 g/次，2 次/d（7 月28 日～31 日），注射用萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033366，規(guī)格：500 mg）1 g/次，2 次/d（7月31 日～8 月5 日），病人膽堿酯酶進(jìn)行性下降，加保肝藥物治療，停用萬古霉素，改用利奈唑胺0.6 g/次，2 次/d（8 月5 日～17 日）和美羅培南1 g/次，3次/d（8 月6 日～9 月15 日）聯(lián)合抗感染治療，創(chuàng)面高錳酸鉀溶液1∶8 000 進(jìn)行皮膚消毒，康復(fù)新液外用，繼續(xù)做好房間消毒，加強(qiáng)皮膚護(hù)理，未出現(xiàn)感染狀況。

血漿置換治療：血漿置換治療在重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹的治療中效果明顯。見表2。

表2 血漿置換治療的方法與效果

2 結(jié)果

予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（科興生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010016，規(guī)格：150 μg）300 μg/d（7 月28 日～8 月3 日），血液指標(biāo)上升明顯，高敏C-反應(yīng)蛋白及中性粒細(xì)胞比率從入院一直高于正常值，在不良反應(yīng)進(jìn)展的過程中高敏C-反應(yīng)蛋白處于持續(xù)升高狀態(tài)，最高值295.1（8月7 日）；降鈣素原 0.198 ↑（7 月27 日）。淋巴細(xì)胞比率0.05 ↓，淋巴細(xì)胞數(shù)0.2×109/L ↓，紅細(xì)胞 3.72×1012/L ↓，血紅蛋白 117 g/L ↓，紅細(xì)胞比容 0.35 ↓，與用藥前比較7 月27 日均有降低。嗜酸細(xì)胞入院即為0 ↓。而血漿置換治療效果參見表2，治療后部分化驗(yàn)指標(biāo)變化情況見表3。

表3 藥疹治療后化驗(yàn)指標(biāo)的變化

3 討論

氨基比林與安替比林同屬于吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，有資料記載，1934 年美國(guó)有1 981 人、歐洲大約有200 人死于該藥有關(guān)的疾病，其引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)在我國(guó)也屢見報(bào)道。此兩種藥物對(duì)造血系統(tǒng)有不良影響，氨基比林在少數(shù)過敏患者可引起粒細(xì)胞缺乏癥，有致命危險(xiǎn)。安替比林也是因易發(fā)生皮疹、發(fā)紺、消化不良、失眠、虛脫等。現(xiàn)單方制劑已淘汰［1］。解熱鎮(zhèn)痛藥與巴比妥聯(lián)用有協(xié)同和增效作用，但也增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的副作用。

復(fù)方氨林巴比妥液引起的不良反應(yīng)涉及8 個(gè)系統(tǒng)14 種不良反應(yīng)，主要包括粒細(xì)胞減少、溶血性貧血、胃腸道出血、驚厥、皮疹、滲出性紅斑、大皰性表皮松解型藥疹、過敏性紫癜、過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、死亡等,與布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚相比，復(fù)方氨林巴比妥報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多［2-3］，對(duì)于兒童用藥，布洛芬的退熱效果更好、使用方便，不良反應(yīng)發(fā)生率更低［4］。

本例從發(fā)生（7 月23 日）至患者皮膚痊愈（9月8 日）,長(zhǎng)達(dá)45 d，患者病情快速進(jìn)展，累及全身皮膚，第13 天達(dá)危重狀態(tài)，經(jīng)過多方會(huì)診并積極治療，患者未出現(xiàn)感染的重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹，尚屬罕見。復(fù)方氨林巴比妥注射液對(duì)血液系統(tǒng)的影響不止包括粒細(xì)胞減少，單核細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞均有較明顯的下降。對(duì)肝功能也有影響。重癥TEN 盡早確診，采用血漿置換治療效果好，皮膚恢復(fù)快，值得臨床推廣。血漿置換是一種常用的血液凈化方法，通過分離血漿清除血液中的致病因子來阻止疾病的發(fā)生或發(fā)展，如免疫球蛋白、免疫復(fù)合物及脂蛋白等。本法目前已經(jīng)被證明治療多種疾病有效，尤其是循環(huán)抗體參與致病的疾病［5-7］。血漿置換治療可以縮短病程，縮短患者ICU 治療時(shí)間，減輕痛苦，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

Yang 等［8］和Chen 等［9］對(duì)于TEN 的回顧性研究表明及時(shí)應(yīng)用足夠劑量的糖皮質(zhì)激素，并且聯(lián)合靜脈注射用人免疫球蛋白治療好于單用糖皮質(zhì)激素治療。聯(lián)合應(yīng)用有助于糖皮質(zhì)激素的快速減量，減少其不良反應(yīng)，降低了本病的死亡率［10］。在本例患者的聯(lián)合應(yīng)用治療中效果不明顯。ADR 發(fā)生后第一時(shí)間采用激素沖擊療法，及時(shí)控制患者病情的進(jìn)展，有利于縮短病程［11］。

TEN 是皮膚病中最嚴(yán)重的一種類型，累及體表30%以上的面積，其發(fā)病機(jī)制目前有藥物過敏“抗原學(xué)說”，認(rèn)為藥物到達(dá)肝臟后產(chǎn)生具有高度活性的毒素代謝物，與表皮細(xì)胞表面蛋白共價(jià)結(jié)合形成“抗原”，使CD8+細(xì)胞進(jìn)入表皮，迅速導(dǎo)致角質(zhì)形成、細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)［12］。血漿置換的過程是減輕病理?yè)p害、達(dá)到清除致病物質(zhì)的目的，利于疾病的控制及好轉(zhuǎn)。因此推斷，血漿置換治療可較其他治療方案縮短病程。