胰十二指腸切除術后晚期膽道并發癥相關危險因素的Meta分析

吳興浪，楊志強，李生偉

（重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶400010）

0 引言

胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy，PD)是一種高風險的外科手術，但隨著手術技術、臨床經驗和術后護理的改進，PD術后死亡率已降至1%-2%，但其發生率仍高達40%-50%[1-3]。關于PD術后并發癥的研究大多數集中在早期并發癥，如胰瘺、出血和胃排空延遲[2-4]，而晚期并發癥則報道較少，包括膽道狹窄、膽管炎、腸梗阻、切口疝等[5-7]。而隨著手術適應證的擴大和遠期生存率的提高，PD術后的晚期并發癥在臨床變得常見，其應與早期并發癥一樣受到重視，尤其是晚期膽道并發癥(late biliary complications，LBCs)。在不同的文獻中，PD術后晚期膽道并發癥的定義并不完全相同[7-8]。我們傾向的定義如下：PD術后＞30天，膽道吻合口狹窄或膽管炎需要抗生素或進一步有創治療。PD術后晚期膽道并發癥不僅影響患者的術后生活質量，而且增加再入院次數、檢查及治療費用[9-10]。

在這些晚期膽道并發癥中，2.6%-8%的患者發生膽腸吻合口狹窄[5,11,12]，膽管炎的發生率在3.8%-21.1%之間，少數患者還伴有膽管結石[1,8,13]。關于PD術后LBCs發生的危險因素仍存在爭議，本研究通過廣泛收集相關文獻進行meta分析，以期對預防PD術后LBCs的發生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢 索Cochrane library、PubMed和Embase數 據 庫，時間為開始收錄起至2020年8月。英文檢索詞為如下：“pancreaticoduodenectomy”,“late biliary complications”,“longterm complications”，“biliary stricture”，“cholangitis”，“risk factors”。此外，對檢索主題詞及其對應自由詞未發現的文獻，可查閱包含的參考文獻來獲取。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：(1) 關于PD術后LBCs危險因素研究的文獻，并且有LBCs危險因素的單因素或多因素分析的臨床資料；(2)觀察組包括LBCs患者和對照組(無LBCs患者)；(3)可獲得全文。排除標準：(1)動物研究、綜述、病例報告、病例數過少及不完整研究、無法獲取全文者；(2)手術方法錯誤或統計方法有缺陷者；(3)紐卡斯爾-渥太華質量評估量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分＜6分者。

1.3 文獻質量評估和數據提取

兩名研究者用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表獨立進行文獻質量評估，最多可獲得9分，得分≥6分可納入。然后通過閱讀文獻題目、摘要和全文篩選文獻。從納入的文獻中提取以下信息：第一作者、發表時間、國家、研究類型、研究起止時間；LBCs的危險因素、發病率、發生時間、治療方式等。在有分歧的情況下，可通過討論解決。為確保準確性，第三名研究人員也對數據提取和質量評估進行了審查。

1.4 統計學分析

提取納入文獻的有效數據，采用Review Manager 5.3軟件進行meta分析。對二分類資料采用比值比（odd ratio，OR）合并統計量，連續變量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）合并統計量。納入研究的異質性用Q 檢驗法進行評估。因為納入文獻關于LBCs的定義和診斷方法不盡相同，故均采用隨機效應模型而不是固定效應模型。通過逐次刪除一篇納入文獻進行敏感性分析。P＜0.05具有統計學意義。潛在的發表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 檢索結果

初步檢索到479篇文獻，通過排除重復研究，篩選題目和摘要、閱讀全文后，最終共納入11篇文獻[1,5,6,8,11-17]。所有研究均為回顧性研究，研究對象共計6544例，其中457例發生LBCs，發生率為6.98%。詳細的文獻篩選過程見圖1。納入文獻的特點及質量評價見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

對納入文獻中提及的23個危險因素進行統計，分別為：年齡、性別、身體質量指數（Body Mass Index，BMI）、吸煙史、合并糖尿病、腫瘤良惡性；術前膽紅素水平、白蛋白水平、合并膽管炎、合并黃疸、合并化療；手術時間、吻合膽管直徑；術中失血量、合并輸血、合并靜脈切除吻合；術后合并膽瘺、合并胰瘺、合并胃排空障礙、合并腹腔感染；術前或術中留置膽道引流、膽腸吻合口縫合方式(間斷或連續縫合)。

2.2 統計結果

2.2.1 患者個體因素

11篇文獻分析了性別與LBCs的關系，結果顯示男性是LBCs發 生 的 危 險 因 素(OR=1.37；95%CI：1.12～1.69，P=0.002)。各研究之間無明顯異質性(I2=0%，P=0.64)，見圖2A。而年齡(P=0.18)、身體質量指數(P=0.16)、合并糖尿病(P=0.72)、合并吸煙(P=0.93)和腫瘤良惡性(P=0.15)與PD術后LBCs發生率的增加無關。Meta分析的詳細結果見表2。

2.2.2 術前因素

3篇文獻對術前白蛋白水平進行了分析，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.98)。分析結果顯示，術前白蛋白水平降低是PD術后LBCs發生的危險因素(WMD=1.2；95%CI：0.08～0.31，P=0.0008)，見圖2B。而術前膽紅素水平(P=0.38)、術前合并膽管炎(P=0.38)、術前合并黃疸(P=0.54)、術前合并化療(P=0.80)與LBCs的發生無相關性。Meta分析的詳細結果見表2。

2.2.3 手術因素

9篇文獻分析了術前膽道引流與LBCs發生的關系，結果顯示術前膽道引流是PD術后LBCs的危險因素，具有 統 計 學 差 異(OR=0.53;95% CI: 0.30 ～ 0.92,P=0.02)，異質性較高(P＜0.0001, I2=76%)。此外，4篇文獻分析了術中留置膽道引流對PD術后LBCs的影響，但不具統計學差異(OR=1.46;95% CI: 0.88～2.42,P=0.14)，異質性較低(P=0.17,I2=41%)。我們根據術前、術中膽道引流進行亞組分析，亞組分析顯示實驗組與對照組無顯著性差異(P=0.20)(圖3)。

3篇文獻分析了吻合膽管直徑與LBCs發生的關系，結果顯示吻合膽管直徑≤10mm是PD術后LBCs發生的危險因素(OR=3.59;95% CI:1.40～9.23,P=0.008)。各研究間沒有明顯的異質性(P=0.30, I2=16%)，見圖2C。同時，有4篇文獻分析顯示術中出血量較大（mL）是PD術后LBCs發生的危險因素，具有統計學意義(WMD=42.75;95% CI: 5.24～80.27,P=0.03)，各研究間無明顯異質性(P=0.37, I2=4%)，見圖2D。此外，手術時間(min) (P=0.89)、術中合并靜脈切除吻合(P=0.64)、膽腸吻合口縫合方式(P=0.84)和術中合并輸血(P=0.61)與PD患者LBCs發生率的增加無關。Meta分析的詳細結果見表2。

圖2

2.2.4 術后因素

9篇文獻分析了術后膽瘺與LBCs發生的關系，結果顯示有膽瘺者其LBCs的發生率高于無膽瘺者，差異有統計學意義(OR=3.10;95% CI: 1.66 ～ 5.81,P=0.0004)，各研究間無明顯異質性(P=0.34, I2=12%)，見圖2E。而術后合胰瘺(P=0.42)、胃排空延遲(P=0.87)和腹腔感染(P=0.07)與PD術后患者LBCs發生率的增加無關。Meta分析的詳細結果見表2。

2.2.5 發表偏倚

對多篇納入文獻進行漏斗圖分析，結果顯示對稱性良好。其中以合并糖尿病為例，漏斗圖提示無明顯發表偏倚（圖4），且納入文獻質量較高，故認為Meta分析的結論較為可靠。

3 討論

由于手術技術進步、腫瘤綜合治療手段增加，PD患者術后的生存率得到改善，PD術后的晚期并發癥在臨床實踐中也變得更為常見。LBCs是PD術后的晚期并發癥之一，包括膽道吻合口狹窄、膽管炎或膽管結石。大多數LBCs的研究來源于肝移植、膽腸吻合術和醫源性膽管損傷，很少有研究詳細報道PD術后的LBCs[18-21]。然而，關于LBCs的標準化定義尚未形成。有研究中定義為需要內鏡或介入治療的膽道狹窄和膽管結石[8]。另一項研究將其定義為PD術后第1個月后的吻合口狹窄、膽管結石、肝膿腫或急性膽管炎[22]。對于PD這樣的四級手術，有必要建立一個標準化的LBCs定義來評估手術對患者預后的影響。既往研究認為許多因素均可增加LBCs的發生率，包括患者年齡、高體質指數、術前膽道引流、吻合膽管直徑、術后堿性磷酸酶升高、術后膽瘺等[6,11,12,14,15]。此外手術技術因素也被作為重要危險因素，如血管損傷、吻合口縫合技術等[8,17,23]。

圖3 術前、術中膽道引流與晚期膽道并發癥的森林圖。

表2各研究因素的Meta分析結果匯總

在我們的分析中，男性發生LBCs的風險更高(OR=1.40)。敏感性分析表明研究結果之間不存在明顯的異質性(I2=0%)，認為結論是可靠的。之前并沒有研究呈現這一結論。我們認為這可能與胰腺腫瘤在男性和女性中的發病率不相等相關。事實上，一些胰腺惡性腫瘤更容易發生在男性身上，比如胰腺癌[24]。此外，在納入的文獻中，大多數患者的最終病理診斷均為胰腺惡性腫瘤。

膽道引流，包括術前和術中，仍然是一個有爭議的臨床問題，文獻報道的結果并不一致。在PD術前，經皮肝膽道引流經常用于解除膽道梗阻和改善患者身體狀態，以期耐受手術[25]。在納入的文研究中，部分認為術前膽道引流是LBCs形成的一個危險因素[6,12,15]。而其他研究則認為患者在PD術前行膽道引流并不存在上述影響。在我們的分析中發現，術前膽道引流是LBCs形成的危險因素，但卻具有高度異質性 (I2=76%)。在去除Wu等人的研究后，異質性得到改善(I2=60%)，敏感性分析顯示結論可靠，原因可能與Wu等人的研究對象有關，因其研究中有68%的患者術前行膽道引流術[15]。同時，分析表明術中留置膽道引流無明顯統計學意義，異質性較低(I2=41%)。然后，我們根據術前和術中留置膽道引流進行亞組分析，亞組分析顯示膽道引流與PD術后患者LBCs發生率增高無相關性(P=0.12)。這一爭議性結果仍需更多研究進一步驗證。

圖4 糖尿病與晚期膽道并發癥的漏斗圖

吻合膽管直徑的大小在LBCs的形成中起著重要作用。既往文獻證實,膽管直徑＜5mm，＜4 mm或≤10 mm與LBCs的發生顯著相關[8,11,17]。由于納入文獻的數據處理方法不同，且無法取得原始數據，只有3篇文獻處理方式相同，即吻合膽管直徑≤10mm，分析具有統計學意義(P=0.008)，無明顯異質性(I2=16%)。Brown等人發現，在膽管直徑較細(≤ 10mm)的情況下行膽腸吻合時，連續縫合與間斷縫合相比，前者是PD術后LBCs發生的危險因素[17]。而在Tatsuguchi等人的研究中，在未提及膽管直徑的情況下，間斷縫合組和連續縫合組相比，PD術后短期和晚期膽道并發癥的發生率沒有顯著差異[22]。我們的分析結果也顯示兩種縫合方式并不是LBCs發生的危險因素(P=0.84)。但筆者認為，應有進一步的研究證實在膽管直徑較細(≤ 10mm)的情況下，不同的縫合方式是否會影響LBCs的發生。

術前低蛋白血癥可增加手術部位感染的風險，延長住院時間[26]。這會延長吻合口愈合的時間，其原因可能是機體在低蛋白的情況下抗感染能力較差，自身免疫功能明顯降低，吻合口部位易形成感染灶；同時，感染引起的局部炎性水腫也是導致吻合口瘺發生的重要因素[27-28]。我們的分析顯示，術前低白蛋白水平是PD術后LBCs發生的危險因素(P=0.0008)，但其與膽瘺和胰瘺的關系無法進一步評估。此外，術后膽瘺對LBCs形成的影響仍有爭議。部分研究發現膽瘺不是LBCs發生的風險因素，因為膽瘺的發生率極低[6,11,13]；而Maatma等人認為術后膽瘺與LBCs的發生相關[14]，我們的分析結果與其一致，具有統計學意義(P=0.0004)，無明顯異質性(I2=12%)。至于胰瘺，它與LBCs的發生無關，這與納入文獻的研究結果一致。只有3篇PD術后腹腔感染的文獻納入分析，其P值(0.07)接近0.05，如果可以納入更可靠的研究，這可能是一個潛在的危險因素。

既往沒有研究表明術中出血(mL)量較大是PD術后LBCs發生的危險因素，而手術時間較長則為危險因素[1,12]。我們分析的結果發現，術中出血量較大是一個危險因素(P=0.002)，而手術時間長則不是(P=0.89)，這與以往的研究結果并不一致，需納入更多研究進一步證實。此外，有研究發現LBCs發生的危險因素不是惡性腫瘤，而是良性腫瘤[1]。然而，我們的分析發現他們與LBCs發生率增加無相關性(P=0.15)。

實際上，膽管炎與膽腸吻合口狹窄，作為LBCs的重要表現形式，兩者具有十分密切的關系，他們相互影響、互為因果，膽管炎的發生導致纖維增生，吻合口狹窄形成，而一旦形成狹窄，則又會導致膽管炎的反復發作，瘢痕進一步增生，狹窄加重，甚至形成膽管結石。對于LBCs，處理方式取決于其嚴重性，抗生素可作為首選方式；對于膽管炎較重、吻合口狹窄和膽管結石，可行經皮經肝或內鏡膽管球囊擴張和支架置入，必要時取石[29-32]。如果膽管炎反復發作、吻合口梗阻，介入等微創治療方式失敗，則需要評估進行手術治療（吻合口重建）[33-34]。一旦發生LBCs，上述治療方式是值得推薦的，且須由有經驗的專科醫生結合病人實際情況決定。

4 結論

綜上所述，男性、術前膽道引流、術前低白蛋白水平、吻合膽管直徑≤10mm、術中出血量較大、術后膽瘺是胰十二指腸切除術后晚期膽道并發癥的危險因素。需加強圍手術期管理，提高手術質量，優化手術流程，以避免晚期膽道并發癥的發生。另本meta分析雖已廣泛納入文獻，但均為回顧性研究，且不同研究對疾病的定義、診斷的差異不可避免，有必要建立胰十二指腸切除術后晚期膽道并發癥的標準化定義，并仍需要高質量、大樣本前瞻性隨機對照研究來進一步證實。