升降散合小陷胸湯加減辨治痰熱瘀阻證糖調節受損的療效

金哲 梅蘭

摘要 目的：觀察升降散合小陷胸湯加減辨治痰熱瘀阻證糖調節受損的療效，初步分析其起效原因。方法：選取2017年6月至2019年6月遼寧中醫藥大學附屬第二醫院收治的老年糖調節受損患者84例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組42例。2組患者均給予生活方式干預等常規措施，對照組患者在此基礎上加用鹽酸二甲雙胍片口服，觀察組在常規措施基礎上加用升降散合小陷胸湯加減治療。比較治療前后患者體質量指數（BMI）、糖脂代謝指標、中醫證候積分、胰島素抵抗情況變化，檢測血清中脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）、脂聯素（ADPN）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。結果：1）治療后，觀察組患者的BMI、糖脂代謝指標改善較對照組明顯，BMI、HbAlc、2 h PBG、FPBG、TC、TG水平均顯著低于對照組（P<0.05）;2）治療后，觀察組患者的中醫證候積分與對照組比較顯著降低（P<0.05）;3）治療后，觀察組患者的2 hINS、FINS、HOMA-IR與對照組比較顯著降低，HOMA-β則與對照組比較顯著升高（P<0.05）;4）治療后，觀察組患者的血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平顯著低于對照組，ADPN水平顯著高于對照組（P<0.05）;5）觀察組的有效率94.87%（37/39），較對照組的有效率80.00%（32/40）明顯升高，差異有統計學意義（χ2=3.950，P<0.05）。結論：升降散合小陷胸湯加減利于改善糖調節受損患者臨床癥狀，調節糖脂代謝，減輕胰島素抵抗，保護胰島B細胞功能，初步分析原因可能與下調血清中A-FABP、IL-18、TNF-α表達、升高ADPN水平有關，值得臨床推廣。

關鍵詞 糖調節受損;痰熱瘀阻證;升降散;小陷胸湯;脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白;脂聯素;炎癥介質;臨床研究

Therapeutic Effect of Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction in the Treatment of Patients with Impaired Regulation of Phlegm Heat Stasis Syndrome

JIN Zhe，MEI Lan

（Diabetes Department，the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110003，China）

Abstract Objective：To observe the effect of Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction in the treatment patients with impaired glucose regulation of phlegm heat stasis syndrome and to preliminarily analyze the cause of its effect.Methods：A total of 84 elderly patients with impaired glucose regulation admitted to he Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 42 patients in each group.Patients in both groups were given routine measures such as lifestyle intervention.Patients in the control group were given metformin hydrochloride orally on the basis of this，and patients in the observation group were given Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction on the basis of conventional measures.The changes of BMI，glucose and lipid metabolism index，TCM syndrome score and insulin resistance were compared before and after treatment.The serum levels of A-FABP，ADPN，IL-18 and TNF-αwere detected.Results：1） After treatment，the BMI，glucose and lipid metabolism indexes of the observation group improved significantly compared with the control group，and the levels of BMI，HbAlc，2 h PBG，FPBG，TC and TG were significantly lower than those of the control group （P<0.05）.2） After treatment，the TCM syndrome score of the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）.3） After treatment，2 hINS，FINS，HOMA-IR in the observation group were significantly lower than those in the control group，while HOMA-β were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.4） After treatment，the serum levels of A-FABP，IL-18 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those in the control group，and the levels of ADPN were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.5） The effective rate of the observation group was 94.87% （37/39），which was significantly higher than that of the control group 80.00% （32/40），and the difference was statistically significant （χ2=3.950，P<0.05）.Conclusion：Shengjiang Powder combined with Xiaoxianxiong Decoction beneficial to improve the clinical symptoms of patients with impaired glucose regulation，regulate glucose and lipid metabolism，reduce insulin resistance，and protect the function of pancreatic islet cells.The preliminary analysis may be related to down-regulating the expression of A-FAB，IL-18，TNF-αin serum，and increasing the level of ADPN，which is worthy of clinical promotion.

Keywords Impaired glucose regulation; Phlegm heat stasis syndrome; Shengjiang Powder; Xiaoxianxiong Decoction; Fatty acid-binding protein; Adiponectin; Inflammatory factors; Clinical research

中圖分類號：R255.4;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.019

糖調節受損（Impaired Glucose Regulation，IGR）表現為一種糖調節失衡，經血漿葡萄糖測定值顯示多介于正常血糖與糖尿病之間，是2型糖尿病（T2DM）的主要危險因素[1]，可見空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose，IFG）和糖耐量受損（Impaired Glucose Tolerance，IGT）2種狀態獨現或并存。因大多患者無明顯臨床癥狀，故易于被忽視。目前，該病的發病機制尚未明確，普遍認為與胰島素抵抗、B細胞功能受損、炎癥反應密切相關[2]。現代醫學臨床為延緩或阻斷患者向糖尿病進展的趨勢，主要以生活方式干預為主，適當給予改善胰島素抵抗、保護胰島B細胞的分泌功能等干預措施，但尚無理想的干預藥物[3]，因此，探求有效的干預IGR方式對于降低IGR進展為2型糖尿病的風險、提升轉歸的概率具有重要意義。臨床研究發現，中醫藥用于糖尿病的早期治療，在改善IGR患者臨床癥狀和體征、調節糖脂代謝、改善胰島素功能和相關炎癥介質水平方面有獨特優勢[4]。中醫將IGR歸屬于“脾癉”范疇，多年臨床實踐發現，內熱是其主要病機。結合其病機特點，我們重點觀察升降散合小陷胸湯加減治療IGR的效果，并對可能的起效原因進行初步探討，旨在為IGR的防治提供新思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月遼寧中醫藥大學附屬第二醫院收治的老年糖調節受損患者84例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組42例。觀察組治療過程中脫落3例;對照組治療過程中脫落2例，2組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：20170518）。

1.2 診斷標準 中醫診斷參照《糖尿病前期中醫診療標準》[5]中的相關標準進行辨證。主證：1）形體肥胖;2）口臭或口干苦或口黏;3）大便干結或黏膩不爽;4）胸脅脹滿;次證：1）頭暈昏沉;2）乏力倦怠;3）小便黃;4）痰多;5）納差食少，舌質淡，苔黃厚膩，脈弦滑。主證4項、舌脈必備，結合其余次證中任一項即可診斷為痰熱瘀阻證。

西醫診斷符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]中IGR的診斷標準確診，包含空腹血糖受損（IFG）和糖耐量減低（IGT），IFG：口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）服糖后2 h血糖（2 hours Postprandial Blood glucose，2 h PBG）不足7.8 mmol/L，且空腹血糖（Fasting Blood-glucose，FPBG）介于6.1～7.0 mmol/L之間;IGT：2 h PBG介于7.8～11.1 mmol/L之間，且FPBG不足7.0 mmol/L。

1.3 納入標準 1）患者年齡30～60歲，臨床資料完整;2）符合上述診斷標準;3）3個月內未參加過其他藥物試驗者;4）認知功能正常、無交流障礙，可連續口服中藥并能定期檢查者;5）患者及家屬簽署知情同意書，經過培訓參與本研究。

1.4 排除標準 1）經臨床辨證為其他中醫證型者;2）合并嚴重心肺、肝腎器質性病變、各種嚴重急慢性疾病、免疫系統、血液系統疾患者;3）腫瘤患者;4）嚴重心腦血管疾病未有效控制者;5）妊娠期及哺乳期女性;6）已確診為糖尿病者;7）近期有相關治療可能影響研究結果判定者。

1.5 脫落與剔除標準 1）臨床資料不全者;2）失訪者;3）自然脫落者;4）治療過程中出現嚴重不良事件退出者。

1.6 治療方法 2組患者均囑控制體質量，規律飲食起居，適當運動，限酒，清淡飲食，對血糖進行自我監測。

對照組給予鹽酸二甲雙胍片（北京京豐制藥集團有限公司，國藥準字H11021518）口服，0.5 g/次，2次/d，每次進餐時服用，4周為1個療程，連續治療3個療程。

觀察組在對照組基礎上給予升降散合小陷胸湯加減方治療。處方如下：蟬蛻4 g，白僵蠶、瓜蔞、黃精各12 g，姜黃、膽南星、陳皮各8 g，大黃、黃連、炙甘草各6 g，法半夏、枳實、絞股藍、玄參、荔枝核、生山楂、葛根、澤瀉各15 g，白茯苓30 g。隨癥加減，煩熱甚者加入淡豆豉15 g，牡丹皮9 g;濕濁甚者，加入蒼術15 g;瘀血者加桃仁15 g;眠差者加入遠志15 g;每日1劑，水煎后分早晚2次分服，4周為1個療程，連續治療3個療程。

1.7 觀察指標 1）治療前后采集空腹靜脈血，用全自動生化儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BS-240）監測體質量指數（BMI）、糖脂代謝指標變化，主要包括糖化血紅蛋白（HbA1C）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹血糖（FPBG）、血脂總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）;HbA1c采用高效液相色譜法測定，2 h PBG、FPBG采用葡萄糖氧化酶法測定，TC、TG采用酶化學法測定;2）參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中所載中醫證候量化表制定口干苦、大便干結、胸脅脹滿、頭暈昏沉、乏力倦怠等主要癥狀的評分標準，分為無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分）4級，計算總分，評分越高，癥狀越嚴重;3）治療前后采用放射免疫法測定餐后2 h胰島素（2 h INS）、空腹胰島素（FINS）含量，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FINS×FPBG/22.5，計算胰島B細胞功能指數（HOMA-β）=（20×FINS）/（FPBG-3.5）;4）治療前后采用酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）法檢測血清中脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（Adipocyte Fatty Acid-binding Protein，A-FABP）、脂聯素（Adiponectin，ADPN）、白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.8 療效判定標準 IGR療效標準的參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中的有關糖尿病的療效評價標準制定。顯效：2 h PBG、FPBG明顯降低，中醫證候積分減分率[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%]介于70%～90%，HOMA-IR明顯降低;有效：2 h PBG、FPBG有所降低，中醫證候積分減分率介于30%～70%之間，HOMA-IR有所下降;無效：各方面無明顯變化，中醫證候積分減分率不足30%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后BMI、糖脂代謝指標比較?? 治療后，觀察組患者的BMI、糖脂代謝指標改善較對照組明顯，BMI、HbAlc、2 h PBG、FPBG、TC、TG水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者中醫證候積分比較 治療后，觀察組患者的中醫證候積分與對照組比較顯著降低（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后胰島素抵抗情況比較 治療后，觀察組患者的2 hINS、FINS、HOMA-IR與對照組比較顯著降低，HOMA-β則與對照組比較顯著升高（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α水平比較 治療后，觀察組患者的血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平顯著低于對照組，ADPN水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者臨床治療效果比較 觀察組的有效率94.87%（37/39），較對照組的有效率80.00%（32/40）明顯升高，差異有統計學意義（χ2=3.950，P<0.05）。見表6。

3 討論

糖調節受損是糖尿病前期階段，臨床上患者以糖類、脂類、胰島素代謝紊亂以及氧化應激亢進等為主要病理特征[8]。作為已出現代謝異常并有可能向糖尿病發展的中間階段，該病的早期干預是預防糖尿病及相關并發癥的關鍵。正確的生活方式干預可在一定程度上延緩IGR患者向糖尿病的進展速度，但效果不甚理想[9]。二甲雙胍藥物等可一定程度上控制血糖、改善胰島素代謝，但久用之存在一定的經濟負擔，患者依從性降低，還可能一定程度導致刺激胃腸道，甚至傷及患者肝腎功能，且藥物劑量尚未達到共識[10]，應用效果欠佳。近年來，中醫藥被報道在延緩或阻斷IGR患者向糖尿病進展方面優勢明顯。

中醫無IGR病名，臨床多根據其表現而歸屬于“脾癉”范疇，與肺、脾、腎功能密切相關，但根源在于脾胃不健運。《圣濟總錄》中有云：“嗜食肥甘，令人內熱而中滿，久之轉為渴。”患者多因久經熬夜、過食肥甘、過度思慮、情志不暢、久坐少動等致脾虛健運不及，升清降濁失司，濁毒內蘊，痰濁內生，痰瘀互結，蘊久化熱而發[11]。可見，脾虛失司為發病之本，痰濁、濕熱、瘀血為標。治療須重視脾虛濁瘀蘊阻、升降失序的病機特點，本組方中所用升降散載于《傷寒瘟疫條辨》，重視運轉樞機;小陷胸湯是《傷寒論》中清熱化痰、寬胸散結的經典方劑，善治痰熱互結之證。二者加減方中蟬蛻走氣分，質輕主升，功可祛風清熱;白僵蠶味辛氣薄，功可祛風化痰，與蟬蛻配伍可升陽中之清陽;姜黃理血中之氣，利肝膽而散郁結;大黃苦寒，深入血分，善走下焦，可上下通行，清熱瀉火;黃連苦寒沉降，下氣燥濕;半夏味辛性溫，可助脾氣上升，功可燥濕化痰;黃連、半夏辛開苦降，使脾升胃降;瓜蔞清熱通便;枳實降氣導滯，消痰除痞;膽南星清熱化痰;白茯苓燥濕化痰;絞股藍解毒祛痰;玄參養陰清熱;黃精益氣養陰、補脾生津;荔枝核行氣散結;生山楂健胃消食、化瘀降脂;葛根主升，可滋補陰液、益氣養陰;澤瀉泄濁降脂;陳皮健脾化痰;炙甘草健脾和中、調和諸藥。全方升降并調，共奏健脾理氣、清熱化痰、化瘀消濁之功。現代藥理研究發現，升降散抑制大鼠炎癥反應狀態，增加胰島素利用率，降低血糖，從而減輕IR[12];小陷胸湯能明顯改善糖尿病前期痰濕蘊熱質患者的胰島素抵抗指數，保護B細胞功能，有效地的控制血糖，達到逆轉和阻止疾病發展的作用[13]。另外，小陷胸湯可能通過參與降糖、抗炎反應、抑制炎癥介質分泌、阻斷胰高血糖素信號通路、降低氧化應激、提高胰島素敏感性等途徑發揮治療糖尿病的作用[14]。就單味藥物藥理作用而言，姜黃素可以顯著改善代謝綜合征患者的糖、脂代謝，延緩病情發展[15];黃連素可改善大鼠的胰島素抵抗的狀態，降低患者血清炎癥介質水平，一定程度上改善糖脂代謝紊亂[16];絞股藍總皂苷能夠顯著改小鼠糖脂代謝水平[17];玄參多糖可能通過調控肝胰島素信號通路而改善大鼠的糖脂代謝[18];荔枝核皂苷能通過激活相關信號通路、促進基因表達而發揮改善糖脂代謝和增強抗氧化應激作用[19]。本研究結果發現，觀察組患者預防糖尿病的重要靶標BMI、糖脂代謝指標改善更明顯，這說明，升降散合小陷胸湯加減方在降低IGR患者體質量、控制血糖、改善脂質代謝等方面較常規療法效果更好，具有多個環節的綜合調節作用。

諸多臨床研究證實，IGR患者多合并有胰島素抵抗，胰島素抵抗與IL-18、TNF-α等炎癥介質密切相關，是2型糖尿病發病的病理生理學基礎和中心環節[20]。為深入分析觀察組起效的機制，本文重點分析了A-FABP、ADPN及IL-18、TNF-α等炎癥介質變化。A-FABP與糖尿病等疾病密切相關，是聯系胰島素信號傳導和炎癥反應的關鍵因子，可對胰島素敏感性進行調節，且與多種代謝性疾病存在密切相關性[21]。ADPN具有調節內分泌代謝、改善胰島素敏感性的作用;臨床研究發現，IL-18是與胰島素抵抗有關的炎癥介質之一，是糖脂代謝紊亂的預測指標，可通過減少葡萄糖的轉運、削弱胰島素的信號傳導、增加其他炎癥介質的產生參與2型糖尿病的發生和發展，可用于糖尿病的預防、治療及預后評估。本研究發現，IGR患者血清IL-18水平增高，證實隨著胰島素抵抗的逐漸加重，血糖升高會增加可溶性糖基化產物、脂質過氧化產物的產生，會誘導IL-18表達的重要轉錄因子，從而升高血清中IL-18水平，與裴曉艷等[22]報道結果一致。故臨床上提倡考慮將降低血清中IL-18水平作為IGR的治療靶點，以減輕胰島B細胞功能損傷，從而延緩疾病進展。本研究治療后，觀察組患者2 hINS、FINS、HOMA-IR及血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平降低更明顯，HOMA-β及血清中ADPN水平則升高更明顯，這說明，升降散合小陷胸湯加減方更利于改善IGR患者的胰島素敏感性和胰島B細胞功能，推斷原因可能與調控血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α水平有關，從而更利于阻斷、逆轉疾病進程。

綜上所述，升降散合小陷胸湯加減方符合IGR患者“痰熱瘀阻”的病機特點，在改善糖調節受損患者臨床癥狀、調節糖脂代謝、減輕胰島素抵抗、保護胰島B細胞功能方面有理想效果，初步分析原因可能與調控血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α表達有關，但因樣本量限制，藥物的遠期療效尚不明確，后期需加強隨訪進一步探究。

參考文獻

[1]張妍，舒祥兵，陳淑雯，等.健脾清化方對代謝綜合征合并糖調節受損患者代謝指標及超敏C反應蛋白、游離脂肪酸的影響[J].上海中醫藥大學學報，2019，33（4）：34-38.

[2]左嬌嬌，王曉霞，張定華，等.炎癥因子在糖尿病前期發病中的作用研究進展[J].中國醫藥導報，2020，17（3）：38-40.

[3]范譯丹，何渝煦，范源.糖尿病前期的中西醫干預研究進展[J].云南中醫中藥雜志，2019，40（12）：72-76.

[4]錢程，丁麗玉，吳飛，等.中醫藥改善糖調節異常的研究進展[J].河北中醫，2019，41（12）：1900-1904.

[5]中華中醫藥學會糖尿病分會.糖尿病前期中醫診療標準[J].世界中西醫結合雜志，2011，6（5）：446-449.

[6]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：2-42.

[7]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：233-237.

[8]張妍，劉志丹，李曉燕，等.穴位埋線對糖調節受損伴腹型肥胖患者糖脂代謝及轉歸影響的臨床研究[J].上海中醫藥雜志，2019，53（1）：62-66.

[9]李文顥，吳知凡，陸霖，等.八段錦和抗阻運動對糖調節受損人群血糖和胰島素抵抗的影響[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2019，21（6）：1251-1256.

[10]曹新連，李偉，吳勤業，等.健胰方加減對糖調節受損患者血糖、血脂和胰島素代謝的影響[J].現代中西醫結合雜志，2014，23（28）：3112-3114.

[11]郭赫，倪青.“運脾法”在糖調節受損截斷扭轉中的作用[J].環球中醫藥，2019，12（7）：1062-1064.

[12]孫曉澤，杜芬芬，劉愛華.升降散對DM大鼠腸道菌群結構變化及炎癥因子的影響[J].中國中醫藥現代遠程教育，2017，15（8）：135-137.

[13]張利民，鄒蓮霞，巫祖強，等.小陷胸湯對糖尿病前期痰濕蘊熱質患者胰島素抵抗指數及β細胞功能的影響[J].成都中醫藥大學學報，2018，41（4）：52-55.

[14]施嵐爾，聶課朝，張文婧，等.基于網絡藥理學的小陷胸湯治療2型糖尿病的藥理機制[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（4）：198-206.

[15]張海利.姜黃素對代謝綜合征患者糖、脂代謝的影響研究[J].現代中西醫結合雜志，2019，28（10）：1103-1105.

[16]鄧曉威，謝寧.黃連素通過抑制MicroRNA-29a的表達改善胰島素抵抗[J].中醫藥學報，2016，44（1）：45-48.

[17]馮琴，李雪梅，彭景華，等.絞股藍總皂苷對二甲基亞硝胺誘導的大鼠肝纖維化的防治作用[J].中國中藥雜志，2012，37（4）：505-508.

[18]鄭園園，王健，蔣劍平，等.玄參多糖對2型糖尿病大鼠糖脂代謝及肝胰島素信號通路的影響[J].中草藥，2020，51（6）：1586-1592.

[19]黃凱文，李阿榮，鄧志軍，等.荔枝核皂苷對糖調節受損大鼠胰腺組織氧化應激的改善作用及其機制[J].吉林大學學報：醫學版，2018，44（4）：746-752.

[20]丁曄，劉姍姍，陳清光.上海社區中老年糖調節受損人群中醫證素研究[J].世界中醫藥，2017，12（2）：424-427.

[21]黃光聯，何雪環，浦榮，等.脂聯素聯合FGF-21、A-FABP對2型糖尿病早期臨床診斷及風險預測的臨床價值研究[J].實用中西醫結合臨床，2017，17（4）：98-99.

[22]裴曉艷，金國璽，畢婭欣，等.血清骨鈣素、白細胞介素-18在不同糖耐量人群的變化及其與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的關系[J].中國循環雜志，2017，32（7）：684-688.

（2020-04-26收稿 責任編輯：蒼寧）