血清LRG1 水平對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療冠心病患者發(fā)生造影劑腎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

喬海霞 王鵬飛 郭靖濤 周 江 梁艷東 付立君

1.河北省承德市中心醫(yī)院心臟內(nèi)科，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科，河北承德 067000

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或者阻塞，造成心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血、缺氧甚至壞死所致[1-2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)利用心臟導(dǎo)管開通梗死相關(guān)動(dòng)脈以使心肌的血流灌注恢復(fù)[3]，但PCI 術(shù)后大劑量造影劑可致造影劑腎病，而造影劑腎病又是醫(yī)源性急性腎損傷的主要誘因，還會(huì)增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。臨床主要采用血肌酐(Scr)診斷造影劑腎病，但該指標(biāo)不能提前預(yù)測(cè)造影劑腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。富亮氨酸α-2 糖蛋白-1(LRG1)是位于人第19號(hào)染色體上的炎癥細(xì)胞因子和促血管生成因子，參與了炎癥性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等的病理過程[7-8]，LRG1 異常改變還介導(dǎo)了2 型糖尿病患者的腎損傷病理改變，并與尿微量白蛋白/Scr 密切相關(guān)[9]。因此。本研究探討LRG1 與冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北省承德市中心醫(yī)院2017 年1 月—2019 年12 月收治的293 例行PCI 手術(shù)的冠心病患者，根據(jù)PCI 術(shù)后是否發(fā)生造影劑腎病分為造影劑腎病組57 例，非造影劑腎病組236 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②造影劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，排除其他因素所致的腎功能障礙后，造影劑暴露后24～72 h 內(nèi)，Scr 比基礎(chǔ)值增加44.2 μmol/L或≥25%；③所有患者入院后均行PCI 治療；④所有患者臨床病歷資料完整；⑤所有患者均檢測(cè)過血清LRG1 水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期及哺乳期女性；②急慢性炎癥反應(yīng)性疾病以及自身免疫性疾病；③納入研究前1 個(gè)月內(nèi)有造影劑檢查史；④入院前1 個(gè)月內(nèi)接受過抗凝藥物及影響凝血和纖溶的藥物治療；⑤除造影劑外，有其他原因?qū)е碌哪I??；⑥除冠心病以外，合并有其他心臟疾?。虎吒喂δ懿蝗?；⑧精神障礙患者及惡性腫瘤患者；⑨有手術(shù)禁忌證。

1.2 方法

收集研究對(duì)象臨床病歷資料，包括人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料等。①人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、既往疾病史(包括高血壓史、糖尿病史)、血壓(收縮壓、舒張壓)等；②實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)指標(biāo)包括血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)，空腹血糖(FBG)，脂代謝指標(biāo)如總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)，腎損傷相關(guān)指標(biāo)如尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)、Scr，PCI 參數(shù)如造影劑劑量、置入支架數(shù)量、置入支架總長度，LRG1 水平等。其中血常規(guī)指標(biāo)采用貝克曼庫爾特LH 755 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，空腹血糖采用羅氏血糖儀檢測(cè)，脂代謝指標(biāo)采用瑞士羅氏C701 生化分析儀檢測(cè)，腎損傷相關(guān)指標(biāo)采用貝克曼庫爾特AU5800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清LRG1水平，試劑盒購自于武漢華美生物科技公司。上述檢測(cè)均在造影前24 h 檢測(cè)，所有操作均嚴(yán)格按照規(guī)范流程進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用成組t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素logistic回歸分析冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的影響因素，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估血清LRG1對(duì)造影劑腎病發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病歷資料比較

造影劑腎病組WBC、RDW、UA、Scr、Cys-C、LRG1、造影劑劑量水平高于非造影劑腎病組，eGFR 水平低于非造影劑腎病組(P ＜0.05)，兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、Hb、PLT、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

注：BMI：體重指數(shù)；Hb：血紅蛋白；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板計(jì)數(shù)；RDW：紅細(xì)胞分布寬度；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；Cys-C：胱抑素C；eGFR：腎小球?yàn)V過率估計(jì)值；Scr：血肌酐；LRG1：富亮氨酸α-2 糖蛋白-1。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

非條件多因素logistic 回歸分析模型結(jié)果顯示，Cys-C 升高、Scr 升高、造影劑劑量增加、LRG1 升高為冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P ＜0.05)，eGFR 升高為造影劑腎病保護(hù)因素(P ＜0.05)。見表2。

表2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

2.3 血清LRG1 對(duì)冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

LRG1 預(yù)測(cè)造影劑腎病的曲線下面積為0.853(95%CI：0.809，0.897，P ＜0.001)，截?cái)嘀禐?19.67 ng/mL，靈敏度為83.47%，特異性為80.70%。見圖1。

圖1 血清LRG1 預(yù)測(cè)冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的ROC 曲線

3 討論

造影劑腎病是指治療時(shí)對(duì)患者使用含碘的造影劑后3 d 內(nèi)所出現(xiàn)的排除其他因素所致的急性腎衰竭，隨著介入醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，造影劑在臨床的使用越來越廣泛，由此引發(fā)的造影劑腎病發(fā)病率也快速增加[12-14]。造影劑腎病在無腎臟疾病史的患者中發(fā)病率為0.6%～2.3%，在有冠心病、腎損傷等高危因素患者中最高可達(dá)50%[15-16]。造影劑腎病可顯著延長患者住院時(shí)間，增加院內(nèi)死亡率。Cys-C、Scr、eGFR 是臨床常見反映腎功能狀況的指標(biāo)，本研究也發(fā)現(xiàn)，Cys-C、Scr、eGFR 為冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的影響因素(P ＜0.05)，但是該指標(biāo)極易受性別、飲食以及肌肉等的影響，在造影劑腎病診斷中的特性度及靈敏度不高[17]。

LRG1 是相對(duì)分子量為45 000 的含有8 個(gè)富亮氨酸重復(fù)序列的活性蛋白類物質(zhì)，通過依賴Smads 和非依賴Smads 途徑介導(dǎo)促轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β 信號(hào)通路，激活TGF-β 下游的生物學(xué)效應(yīng)而參與異常血管的生成、炎性介質(zhì)的表達(dá)和釋放、惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡等[18]。其中TGF-β 信號(hào)通路又與腎臟損傷密切相關(guān)，TGF-β1 主要由腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌，LRG1 與TGF-β1 配體內(nèi)皮素結(jié)合后可使Smad1/5/8 信號(hào)通路激活，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)局部低氧，內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，同時(shí)促進(jìn)病理性血管生成和腎小球基底膜增厚，降低腎臟有效濾過率，最終引起腎病病變[19-21]。張俊等[9]發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者血清LRG1 與尿微量白蛋白/肌酐(ACR)比值log(ACR)相關(guān)性為0.930，并推測(cè)LRG1 參與了腎損傷的炎癥反應(yīng)、異常血管新生及腎臟纖維化等。上述研究可得到一個(gè)假設(shè)，即LRG1 可能通過激活TGF-β 信號(hào)通路而參與造影劑腎病發(fā)病過程。本研究為證實(shí)這一假設(shè)進(jìn)行了相關(guān)研究。

本研究多因素logistic 回歸校正可能的混雜因素后結(jié)果顯示，造影劑劑量增加、LRG1 升高是造影劑腎病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量造影劑可增加腎小管內(nèi)壓力，并弱化一氧化氮及前列腺素的擴(kuò)血管功能和增加內(nèi)皮素及血管緊張素的縮血管功能，最終減少腎臟血流而造成腎組織因缺血、缺氧而損傷[22-26]。此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)LRG1 每增加1 ng/ml，冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加59.2%，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①LRG1 特異性結(jié)合TGFβⅡ/ALK5 復(fù)合體而激活下游Smad2/3 信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子的釋放，增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶表達(dá)而參與腎臟組織損傷[9]；②LRG1 使細(xì)胞之間與細(xì)胞外基質(zhì)的作用增強(qiáng)而參與腎臟膠原沉積，進(jìn)而促進(jìn)腎臟纖維化[27]；③LRG1 通過上調(diào)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子-2 的表達(dá)而促進(jìn)血管異常生成及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腎損傷[28]。繪制ROC 曲線后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前通過檢測(cè)LRG1 可有效預(yù)測(cè)PCI 術(shù)后造影劑腎病，曲線下面積為0.853，靈敏度和特異性分別為83.47%、80.70%。提示LRG1可作為反映造影劑腎病的重要生化指標(biāo)，該指標(biāo)檢測(cè)具有客觀、靈敏、簡單便捷等特點(diǎn)，值得臨床參考。

綜上所述，LRG1 異常升高是冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床早期檢測(cè)有助于識(shí)別造影劑腎病高危人群，這對(duì)降低造影劑腎病發(fā)生率。本研究為單中心的回顧性研究，所得研究結(jié)果需開展多中心前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。