加速康復外科在結直腸癌合并糖尿病患者手術中應用的meta 分析

馮 樂 秦 艷 范 昕 陳吉祥

1.江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212000；2.江蘇大學附屬醫院胃腸外科，江蘇鎮江 212000

加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)由Kehlet[1]教授于1997 年首次提出。ERAS 最早應用用結直腸手術中，可降低患者住院時間、并發癥發生率、再入院率和住院費用[2]，并且能提高患者滿意度，緩解疲勞，改善生活質量[3]。現已成功推廣到胃手術、肝膽手術、胰腺手術等，并形成了相應的專家共識[4]。隨著經濟及生活水平的提升，糖尿病患病率呈逐年上升趨勢，在外科住院患者中，超過15%的手術患者合并有糖尿病[5]。因ERAS 中的一些措施與傳統經驗相悖，糖尿病患者是否可實施ERAS 措施一直是一個有爭議的問題。本研究通過檢索國內外相關文獻，采用meta 分析，系統地評價ERAS 在結直腸癌合并糖尿病患者手術中應用的有效性及安全性，為ERAS 在合并有糖尿病的結直腸手術中的臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普資訊網。檢索時限為從建庫至2020 年11 月。文獻檢索語言為英語和中文。英語檢索關鍵詞包括：colorectal cancer、colorectal surgery、diabetes mellitus、enhanced recovery after surgery、fast track surgery。中文檢索關鍵詞包括：結直腸癌、結直腸手術、糖尿病、加速康復外科、快速康復外科。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：臨床對照試驗。②研究對象：診斷為結直腸癌合并有糖尿病的患者且擇期行結腸手術，手術方式不限。③干預措施：ERAS 組圍術期采用加速康復外科措施處理，并且根據2018 中國加速康復外科專家共識結腸手術部分[4]，ERAS 項目不少于10 項；對照組圍術期采用常規措施處理。④觀察指標：至少包含術后肛門排氣時間、排便時間、住院時間、并發癥發生率、住院費用等結局指標中的一項。

1.2.2 排除標準 ①文獻類型為綜述、信件、病例報道，單個研究樣本量＜20。②研究報告只有在國內或國際會議上提出的摘要，無全文、無法獲取完整的臨床資料。③重復發表的研究結果。

1.3 文獻篩選和數據提取

由兩名研究人員以標準的檢索策略及納入及排除標準進行獨立篩選，意見不同時通過與第3 名研究員討論后共同決定。對篩選出的文獻進行全文閱讀，提取第一作者、發表年份、研究例數、年齡、性別、結局指標以及具體ERAS 措施。

1.4 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.4 軟件對資料進行meta 分析。計數資料采用比值比(OR)統計；連續性變量采用加權均數差(MD)(測量方法或單位相同時)或標準化均數差(SMD)(測量方法或單位不同時)統計，所有效應量均計算其95%可信區間(CI)。采用Q 檢驗法來評價納入研究的異質性，若P ＞0.05，I2＜50%時，表示各研究之間同質性較好，采用固定效應模型；相反若P ≤0.05，I2≥50%時，采用隨機效應模型計算。采用漏斗圖對發表偏倚風險進行評價。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略檢索出英文文獻110 篇，中文文獻90 篇，共200 篇，最終納入文獻8 篇[6-13]，其中英文1 篇[13]，中文7 篇[6-12]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征及ERAS 措施

納入8 項研究[6-13]的結果均在2015 年—2020 年發表，每項研究的參與人數為64～124 例。總共納入725 例患者，其中ERAS 組372 例，對照組353 例。兩組研究對象的一般資料見表1。納入研究的ERAS 具體措施見表2。

表1 納入研究的一般資料

表2 納入研究的ERAS 措施

2.3 納入研究的質量評價

通過Cochrane 協作網提供的偏倚風險評估工具進行偏倚風險評價。僅有3 項研究[6,8,12]采用了隨機分配，且描述了具體方法；沒有一項研究明確實施了雙盲，可能與該類臨床試驗的特殊性(很難遵守外科醫生和參與者的盲法)有關；8 項研究[6-13]均未提及結局評價是否實施了盲法，但在結局數據不完整、選擇性發表和其他偏倚方面均為低風險。故偏倚的總體風險定義為中至低風險。見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 meta 分析結果

2.4.1 術后肛門排氣時間 7 項研究[6-12]被納入，異質性分析顯示P ＜0.000 01，I2=85%，異質性高，選擇隨機效應模型。結果顯示，ERAS 組術后肛門排氣時間短于對照組[SMD=-2.20，95%CI(-2.72，-1.69)，P ＜0.000 01]。見圖3。

圖3 ERAS 組與對照組術后肛門排氣時間的森林圖

2.4.2 術后排便時間 5 項研究[6-8,9,12]被納入，異質分析顯示P ＜0.000 01，I2=94%，異質性高，選擇隨機效應模型。結果顯示，ERAS 組術后排便時間短于對照組[MD=-1.51，95%CI(-2.09，-0.93)，P ＜0.000 01]。見圖4。

圖4 ERAS 組與對照組術后排便時間的森林圖

2.4.3 住院時間 6 項研究[6，8，10-13]被納入，異質分析顯示P ＜0.000 01，I2=93%，異質性高，選擇隨機效應模型。結果顯示，ERAS 組住院時間短于對照組[MD=-3.18，95%CI(-4.36，-2.01)，P ＜0.000 01]。見圖5。

圖5 ERAS 組與對照組住院時間的森林圖

2.4.4 住院費用 僅3 項研究[6，10，12]被納入，異質分析顯示P=0.17，I2=44%，無明顯異質性，選擇固定效應模型。結果顯示，ERAS 組住院費用少于對照組[SMD=-0.73，95%CI(-0.98，-0.48)，P ＜0.000 01]。見圖6。

圖6 ERAS 組與對照組住院費用的森林圖

2.4.5 并發癥發生率 6項研究[6，8，10-13]被納入，異質分析顯示P=0.93，I2=0%，無異質性，選擇固定效應模型。結果顯示，ERAS 組的并發癥發生率較對照組降低[OR=0.29，95%CI(0.18，0.49)，P ＜0.000 01]。見圖7。

圖7 ERAS 組與對照組并發癥發生率的森林圖

2.5 發表偏倚與敏感性分析

漏斗圖顯示，術后并發癥發生率并不完全稱性，存在發表偏倚的可能(圖8)。敏感性分析評價本研究的穩定性。在所有研究結果中，逐一剔除每篇文獻后重新計算結果，沒有一項研究具有顯著的影響，本研究結果較穩定。

圖8 術后并發癥發生率漏斗圖

3 討論

本研究結果顯示，在有效性方面，ERAS 可縮短結直腸癌合并糖尿病患者術后肛門排氣排便的時間，即可促進患者術后腸道功能的恢復，術后腸道功能恢復快慢對術后并發癥發生率有影響[14]。腸道功能恢復快，有利于早期實施腸內營養。對于糖尿病患者而言，早期腸內營養，可減少術后血糖的波動，且對腸道黏膜具有保護作用[15]。實施ERAS 可減輕患者經濟壓力，增快醫院床位周轉率，節約國家醫療成本，是一個“三贏”的局面[16]。同樣，ERAS 可減少結直腸癌合并糖尿病患者住院時間及住院費用，但各研究之間ERAS組的住院時間差距甚大，這可能與各研究單位實行ERAS 措施的標準及醫療水平不同有關。在安全性方面，ERAS 可降低結直腸癌合并糖尿病患者術后并發癥的發生率，這與ERAS 的核心原則降低圍術期應激反應有關[17]。圍術期存在各種應激因素，易導致患者血糖升高[18]。圍術期高血糖水平是術后不良結果的獨立危險因素[19-20]。糖尿病患者本身存在因胰島β 細胞減少或功能不良而引起的胰島素分泌不足，應激導致的波動性高血糖會產生更多的氧化應激，促使胰島β細胞的凋亡，加重患者血糖升高，從而增加糖尿病患者圍術期并發癥的發生率[20]。因此Albalawi 等[5]認為，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者可能更需要實施ERAS。ERAS 措施中的術前宣教可緩解患者心理應激，有利于血糖的穩定[21]；術前碳水化合物負荷可減少應激反應、改善術后胰島素抵抗[22-23]；簡化引流管道可減少手術時間和術后住院時間[24]；圍術期目標導向液體管理能縮短患者住院時間，加速患者的康復[25]。在這些措施共同作用下促進了患者術后腸道功能恢復，降低了患者術后并發癥的發生率，減少了患者住院時間和住院費用，同時有利糖尿病患者圍術期血糖的穩定。

本研究尚存在一定的局限性：①納入文獻存在不全，未檢索除英文及中文以外語言的研究。②納入文獻的循證級別不高，研究方法多為回顧性研究。③由于各研究單位ERAS 項目數量和類型的可變性，使各研究之間存在和很大的異質性，且無法進行可靠的亞組分析。未來亟需更多大樣本量的、多中心的、高質量的隨機對照試驗，為ERAS 措施在結直腸癌合并糖尿病患者中的應用提供更高級別的循證證據。