達(dá)格列凈聯(lián)合黃連素治療脆性2 型糖尿病的臨床觀察

周 潔 吳新華 馬立明 嚴(yán) 妍 時(shí) 雯 李 行 朱 平

江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇淮安 223200

作為臨床中常見(jiàn)的不穩(wěn)定性糖尿病，脆性糖尿病多見(jiàn)于胰島β 細(xì)胞功能衰竭的晚期2 型糖尿病患者，存在血糖波動(dòng)異常等特點(diǎn)，若治療不及時(shí)，會(huì)危及患者生命安全[1]。胰島素治療是脆性2 型糖尿病患者首選的治療方案，但多次注射胰島素引起血糖波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，且易出現(xiàn)低血糖情況，如何科學(xué)選擇藥物治療已成為了臨床研究熱點(diǎn)[2-3]。黃連素及達(dá)格列凈均為糖尿病常見(jiàn)治療藥物，但二者聯(lián)用于脆性2 型糖尿病的治療研究還較為缺乏[4]。故本文展開(kāi)相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2018 年4 月—2020 年3 月收治的60 例脆性2 型糖尿病患者，拋硬幣法隨機(jī)分為觀察組（30 例）和對(duì)照組（30 例）。對(duì)照組男15 例，女15 例；年齡32～65 歲，平均（48.69±6.42）歲；病程1～35 年，平均（17.42±6.33）年；糖尿病腎病13 例，糖尿病神經(jīng)病變5 例，高血脂8 例，高血壓4 例。觀察組男16 例，女14 例；年齡31～66 歲，平均（49.53±5.19）歲；病程1～34 年，平均（18.92±5.13）年；糖尿病腎病13 例，糖尿病神經(jīng)病變5 例，高血脂6 例，高血壓6 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合脆性2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②空腹血糖（FPG）日差波動(dòng)≥5.55 mmol/L；③伴有無(wú)預(yù)期低血糖發(fā)作；④糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；⑤知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①初發(fā)糖尿病；②合并惡性腫瘤；③阿爾茲海默癥；④妊娠期及哺乳期女性；⑤伴有泌尿及生殖感染、低血容量、有截肢風(fēng)險(xiǎn)或有酮癥傾向。

1.3 治療方法

所有患者均給予糖尿病飲食以及常規(guī)降糖藥物干預(yù)，同時(shí)給予患者胰島素治療，4 次/d。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組予達(dá)格列凈片（瑞士，Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，生產(chǎn)批號(hào)：20170511）+鹽酸黃連素片（陜西方舟制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150810）治療。達(dá)格列凈片計(jì)量為10 mg，1 次/d。黃連素片計(jì)量為0.5 g，3 次/d。治療周期為12 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①糖脂代謝及胰島素指標(biāo)：于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集5 mL 肘靜脈血，選擇全自動(dòng)化學(xué)放光法測(cè)定對(duì)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、FPG、餐后2 h血糖（2hPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HbA1c、空腹胰島素（FINS）、C 肽（CP）進(jìn)行檢測(cè)；儀器為德國(guó)西門子股份公司ADVIA 2400 全自動(dòng)生化儀，試劑盒購(gòu)自北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：051104）；分別測(cè)量治療前后體重（BW）、體重指數(shù)（BMI），其中BMI=身高/BW2；②血糖波動(dòng)情況：選擇動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀（美國(guó)美敦力公司，MMT-7102）在治療前后，分別測(cè)定患者血糖水平，根據(jù)所測(cè)結(jié)果計(jì)算餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）[6]；③血壓及胰島素用量：比較兩組治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、胰島素每日用量變化；④觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后脂代謝及體重指標(biāo)比較

治療前，兩組脂代謝及體重指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組TG、TC、LDL-C、BW、BMI 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后脂代謝及體重指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后脂代謝及體重指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BW：體重；BMI：體重指數(shù)

2.2 兩組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較

治療前，兩組血糖及胰島素指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組HbA1c、FPG、2hPG水平低于治療前，F(xiàn)INS、CP 高于治療前，且觀察組HbA1c、FPG、2hPG 水平低于對(duì)照組，F(xiàn)INS、CP 水平高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較（±s）

注：與本姐治療前比較，*P ＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；FINS：空腹胰島素；CP：C 肽

2.3 兩組治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)比較

治療前，兩組血糖波動(dòng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組PPGE、MODD、SDBG 低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

注：與本姐治療前比較，*P ＜0.05。PPGE：餐后血糖波動(dòng)幅度；MODD：日間血糖平均絕對(duì)差；SDBG：血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差

2.4 兩組治療前后血壓及胰島素使用量比較

治療前，兩組血壓及胰島素使用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組SBP、DBP、胰島素日使用量水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血壓及胰島素使用量比較（±s）

表4 兩組治療前后血壓及胰島素使用量比較（±s）

注：與本姐治療前比較，*P ＜0.05。SBP：收縮壓；DBP：舒張壓。1 mmHg=0.133 kPa

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

脆性2 型糖尿病患者治療多為胰島素注射治療，易引起血糖波動(dòng)及低血糖情況，并且脆性2 型糖尿病患者還易發(fā)生多種合并癥（如腎病等）會(huì)影響患者身體健康及日常生活[7-9]。因此在重視脆性2 型糖尿病患者血糖水平控制的同時(shí)，還需將血糖波動(dòng)以及血脂、腎功能等指標(biāo)改善作為治療目標(biāo)之一[10-11]。達(dá)格列凈與黃連素均為臨床常用的降糖藥物，二者聯(lián)用效果尚不明確[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后脂代謝指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合黃連素可改善脆性2 型糖尿病患者血脂水平。鄧寧等[13]研究中提出達(dá)格列凈可降低糖尿病患者谷草轉(zhuǎn)氨酶、TG 水平。黃連素是來(lái)源于“黃連、黃柏、三顆針”等植物中所提取的“小檗堿”，黃連、黃柏、三顆針均為苦寒清熱燥濕藥，通常是用于腹瀉或菌痢[14]。目前越來(lái)越多的運(yùn)用于糖尿病患者的血糖控制，包括控糖、降脂、減重等方面，同時(shí)黃連素有著良好的利膽功效，可促進(jìn)膽固醇排泄，改善肝臟對(duì)脂肪的代謝能力，影響脂肪酸分解，從而降低患者血脂水平[15-16]。血脂異常會(huì)加重脆性2 型糖尿病患者糖代謝紊亂，嚴(yán)重時(shí)會(huì)增加患者血液黏稠度以及細(xì)胞聚集性，繼而形成微血栓，引起血管病變[17]。將達(dá)格列凈與黃連素結(jié)合應(yīng)用可降低患者血脂；脆性2 型糖尿病患者多伴有肥胖，而達(dá)格列凈與黃連素對(duì)血脂水平的管理在一定程度上降低患者體重水平，進(jìn)而減少心血管事件發(fā)生。

本研究結(jié)果中，治療后觀察組血糖、胰島素改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合黃連素可改善患者腎功能，增強(qiáng)胰島素功能。黃連素可抑制α-糖苷酶，通過(guò)對(duì)二糖酶活性抑制，可降低對(duì)葡萄糖的吸收；同時(shí)，黃連素可促進(jìn)脂肪細(xì)胞葡萄糖消耗及轉(zhuǎn)運(yùn)，可增加胰島素敏感性，降低血清游離脂肪酸，減少脂肪細(xì)胞面積，提高胰島素受體密度，改善胰島素抵抗[18-20]。達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑中的一種，可對(duì)SGLT2 進(jìn)行選擇性阻斷，可使脆性2 型糖尿病患者近曲小管降低對(duì)葡萄糖重吸收率，有助于排出尿糖[21-23]。另外，達(dá)格列凈會(huì)通過(guò)降低高糖毒性，對(duì)β 細(xì)胞功能進(jìn)行保護(hù)，并通過(guò)降低患者體重負(fù)荷及血糖水平，對(duì)患者β 細(xì)胞分泌應(yīng)激能力進(jìn)行恢復(fù)，從而起到胰島功能保護(hù)作用，發(fā)揮降血糖功效[24-26]。將達(dá)格列凈與黃連素聯(lián)合用于脆性2 型糖尿病患者治療中，充分發(fā)揮二者優(yōu)勢(shì)，改善患者胰島功能，提高血糖改善效果。

本研究中，觀察組治療后PPGE、MODD、SDBG、血壓及胰島素日使用量低于對(duì)照組，而兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示達(dá)格列凈聯(lián)合黃連素可改善患者血糖波動(dòng)情況，且用藥安全性較高。丁大法等[27]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可改善脆性2 型糖尿病血糖波動(dòng)情況，與本研究結(jié)果一致。脆性2 型糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能衰竭，主要依賴外部胰島素控制血糖，易發(fā)生血糖波動(dòng)，造成氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷患者血管內(nèi)皮，引起糖尿病并發(fā)癥。達(dá)格列凈可降低外源性胰島素使用量，增加脆性2 型糖尿病患者體內(nèi)胰島β 細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)胰島β 細(xì)胞功能，從而控制血糖波動(dòng)。

綜上，達(dá)格列凈聯(lián)合黃連素可降低患者血糖及血脂水平，改善血糖波動(dòng)及腎功能，且安全性較高，值得推廣。