外周血紅細胞平均分布寬度與前列腺癌的相關性研究

黃曉峰，范雪明，姚天悅，袁文華，趙智赟，宋云霄

（1.上海市徐匯區中心醫院檢驗科，上海 200031；2.上海市寶山區月浦鎮盛橋社區衛生服務中心，上海 201900）

前列腺癌是前列腺上皮源性惡性腫瘤，我國男性人群發病率為8.78%，死亡率為1.23%，在男性惡性腫瘤中發病率居第2位，且呈逐年上升的趨勢，嚴重危害男性的健康[1-2]。因此，亟待尋求一種簡單、快速、可靠、低成本的前列腺癌診斷生物學標志物。紅細胞平均分布寬度（red cell distribution width，RDW）是紅細胞體積異質性的參數，可反映紅細胞生成障礙、異常紅細胞和體內炎癥環境[3-4]。有研究發現，RDW是預測死亡敏感的獨立危險因素[3，5-7]。近年來的臨床研究發現，外周血RDW水平對診斷肺癌[3]、卵巢癌[7]、喉癌[8]等有重要價值。此外，胡秦等[9]發現，前列腺癌患者RDW為（13.34±1.24）%，高于良性前列腺增生患者[（12.78±0.64）%]（P＜0.01），提示RDW可能是前列腺癌的一個預測指標。然而，目前關于RDW水平與前列腺癌相關性的研究較少。因此，本研究通過開展大樣本的病例對照研究和回顧性隊列研究，探討RDW水平與前列腺癌的相關性，并進一步分析RDW對前列腺癌的診斷價值和預后預測價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月1日—2020年6月1日上海市徐匯區中心醫院497例前列腺癌患者（前列腺癌組），以同期健康體檢者519名作為對照組。隊列研究：納入2016年1月1日—2017年6月30日上海市徐匯區中心醫院前列腺癌患者100例，進行3年的隨訪，其中88例患者完成隨訪，并進行了詳細的體格檢查和血液學檢查。本研究經上海市徐匯區中心醫院倫理委員會審查批準，所有研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 納入標準

前列腺癌患者納入標準：經病理學檢查證實為前列腺癌；年齡≥18歲；接受血液學檢查；具有完整的臨床、實驗室、影像學資料；無血液性疾病；無嚴重的系統性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他腫瘤等；未接受影響RDW檢測的抗感染或藥物治療。對照組納入標準：年齡≥18歲；接受血液學檢查；具有完整的臨床和人口學資料；無血液性疾病；無嚴重的系統性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和腫瘤等；未接受影響RDW檢測的抗感染或藥物治療。

1.3 方法

1.3.1 一般資料 收集所有研究對象的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數、糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史等。按年齡將所有研究對象分為＜60歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲4個年齡組。

1.3.2 樣本采集及檢測 采集所有研究對象靜脈血2 mL，用乙二胺四乙酸二鉀抗凝。采血后30 min內，采用BC-6800 plus全自動血液分析儀（深圳邁瑞公司）檢測白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞和RDW水平。采用CL-6000i全自動化學發光免疫分析儀（深圳邁瑞公司）及配套試劑檢測總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，t-PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，f-PSA），計算f-PSA/t-PSA比值。

1.3.3 患者隨訪 通過門診進行患者隨訪，每3個月獲取1次隨訪記錄，直至研究個體死亡或隨訪結束，隨訪時間截至2020年7月。根據納入標準，共招募100例患者進行隊列研究，在隨訪期間，有12例前列腺癌患者（退出8例、無應答4例）被排除，最終納入88例完成隨訪的前列腺癌患者。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對數據進行正態性分析。呈正態分布的數據以表示，2個組之間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。在單因素分析基礎上，以RDW作為自變量，以有無前列腺癌（有=1，無=0）作為應變量，建立二分類Logistic回歸模型。對年齡、性別（男=0，女=1）、體質量指數、糖尿病（有=1，無=0）、高血壓（有=1，無=0）、吸煙史（有=1，無=0）、飲酒史（有=1，無=0）、t-PSA、f-PSA、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞變量進行校正，采用多因素二元Logistic回歸分析（校正協變量）分析前列腺癌發病的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析各項指標對前列腺癌的診斷效能。采用多因素Cox回歸分析（校正協變量）分析RDW與前列腺癌患者預后的相關性。患者臨床終點采用Kaplan-Meier生存曲線分析，采用Log-rank檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

前列腺癌組f-PSA、t-PSA、RWD水平顯著高于對照組（P＜0.001）；其他指標2組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 前列腺癌組與對照組各項指標比較

2.2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較

前列腺癌組＜60歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲4個年齡段的RDW水平均顯著高于對照組同年齡段（P＜0.001）。見表2。

表2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較 %,

表2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較 %,

注：空白表示無此項。

組別 例數 ＜60歲 60～69歲 70～79歲 ≥80歲前列腺癌組 497 13.87±1.68 13.96±1.87 13.78±1.96 13.70±1.66對照組 519 13.02±1.25 12.49±0.52 12.55±0.46 12.58±0.42統計值 9.119 9.016 7.723 7.902 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 前列腺癌組與對照組間二元Logistic回歸分析

多因素二分類Logistic 回歸分析結果顯示，RDW水平升高[比值比（odds ratio，OR）=3.300，P＜0.001，95%可信區間（confidence interval，CI）為2.290～4.753]、體質量指數升高（OR=1.086，P=0.042，95%CI為1.003～1.177）、t-PSA升高（OR=1.255，P＜0.001，95%CI為1.198～1.315）是前列腺癌發病的危險因素。見表3。

表3 前列腺癌危險因素的二元Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，RDW、t-PSA診斷前列腺癌的曲線下面積分別為0.780、0.840，最佳臨界值分別為13.35%、26.75，敏感性分別為63.88%、87.72%，特異性分別為90.15%、84.18%。RDW和t-PSA聯合檢測診斷前列腺癌的曲線下面積為0.859、敏感性為80.42%、特異性為88.68%。見圖1。

圖1 RDW、t-PSA單項及聯合檢測診斷前列腺癌的ROC曲線

2.5 多因素Cox回歸分析

對2016年1月1日—2017年6月30收治的100例前列腺癌患者進行3年隨訪，其中88例患者完成隨訪，有22例患者死亡。

多因素Cox回歸分析結果顯示，基線高RDW水平[風險比（hazard ratio，HR）=7.439，95%CI為4.278～21.088，P＜0.001]、高TNM分期（HR=3.951，95%CI為1.209～12.908，P＜0.023）、飲酒史（HR=3.460，95%CI為1.006～11.907，P＜0.049）為前列腺癌患者3年總生存率的危險因素。見表4。

表4 前列腺癌患者3年預后的多因素Cox回歸分析

2.6 生存分析

根據RDW水平將前列腺癌患者分為高RDW水平組（RDW≥13.8%）和低RDW水平組（RDW ＜13.8%），高RDW水平組3年總生存率（66.67%）顯著低于低RDW水平組（90.32%）（P＜0.001）；TNMⅢ～Ⅳ期患者3年總生存率（70.00%）顯著低于TNMⅠ～Ⅱ期患者（94.44%）（P=0.044）。見圖2。

圖2 前列腺癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

前列腺癌是高發的惡性腫瘤，早發現、早治療十分重要。本研究通過大樣本病例對照研究探討外周血常規指標RDW與前列腺癌的相關性。結果顯示，前列腺癌患者外周血RDW水平顯著升高，而RDW水平升高是前列腺癌發病的危險因素，并具有作為生物學標志物的潛在價值。高水平RDW（RDW≥13.8%）為前列腺癌患者3年總生存率的危險因素。

RDW水平變化與腫瘤患者預后有相關性，并可作為腫瘤標志物。周臣等[10]的病例對照研究結果顯示，腎細胞癌患者RDW水平[（17.6±2.0）%]高于腎良性腫瘤患者[（14.9±1.8）%]和對照者[（13.8±1.1）%]（P＜0.05）。梁國剛等[11]發現，結腸癌患者RDW水平顯著高于對照者（P＜0.05）；聯合檢測RDW、C反應蛋白和癌胚抗原可提高診斷結腸癌的敏感性和診斷符合率，對早期發現、治療結腸癌具有重要的臨床意義。CHENG等[12]和YAZICI等[13]的研究結果顯示，胃癌患者RDW水平顯著升高。此外，有小樣本病例對照研究發現，前列腺癌患者外周血RDW高于前列腺增生患者（P＜0.01）[14]。胡秦等[9]也發現，前列腺癌患者RDW水平高于良性前列腺增生患者（P＜0.01）。提示RDW可能是前列腺癌的一個預測指標。本研究結果顯示，前列腺癌患者外周血RDW水平顯著高于健康體檢者，與文獻報道[12-14]一致。

RDW水平可作為預測腫瘤患者預后的標志物[15-17]。HAN等[16]對574例食管癌患者進行回顧性分析，發現術前RDW水平較高的患者臨床預后較RDW水平較低的患者差。CHENG等[17]發現，胃癌患者RDW水平顯著高于正常對照者，且術前RDW水平與胃癌進展和預后密切相關。目前，關于RDW與前列腺癌預后的研究較少。本研究結果顯示，在88例接受治療的前列腺癌隨訪患者中，RDW≥13.8%和RDW＜13.8%的患者3年總生存率分別為66.67%和90.32%（P＜0.001）。為了控制混雜偏移，防止各因素之間的互相重疊、互相掩蓋，本研究采用多因素Cox回歸分析校正混雜因素。結果顯示，RDW≥13.8%是前列腺癌患者3年總生存率的危險因素。RDW＜13.8%的患者預后明顯好于RDW≥13.8%的患者，說明RDW水平對于接受治療的前列腺癌患者預后具有很好的預測價值。術前外周血細胞學檢查，是一項簡單、快速、可靠、成本低的常規檢查，可結合RDW水平制定個性化治療方案，評估患者的預后。本研究為回顧性隊列研究，未充分評估某些混雜因素（營養狀況、亞臨床狀態、應激等）可能對RDW水平的影響，因此具有一定的局限性。

本研究結果顯示，RDW水平升高是前列腺癌發病和預后的危險因素，但RDW在腫瘤發生、發展中的作用尚不明確，還需要開展相關基礎研究來進一步探討RDW與前列腺癌之間的具體相關機制。本研究發現，RDW和t-PSA聯合檢測診斷前列腺癌的曲線下面積為0.859，敏感性為80.42%，特異性為88.68%，對前列腺癌具有較好的診斷價值。

總之，前列腺癌患者RDW水平顯著升高，是前列腺癌發生和預后的危險因素，RDW與前列腺癌的發生、發展具有一定的相關性。