205例HIV陰性梅毒患者腦脊液白蛋白商數及IgG指數分析

郭 澤 湯華陽 王再興 林 達 李 卉 陳 越 趙 煦 楊 森

1安徽醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，合肥，230022；2安徽醫科大學，合肥，230000

梅毒(syphilis)是蒼白螺旋體所引起的一種性傳播疾病，幾乎可侵犯全身各器官，并產生多種多樣的癥狀和體征。神經梅毒(neurosyphilis)則是蒼白螺旋體侵犯中樞神經系統導致的腦膜、腦、血管或脊髓等部位病變，可產生各種精神神經系統癥狀[1]。目前神經梅毒的診斷尚無金標準，按照目前使用較廣泛的診斷標準，會存在腦脊液TPPA陽性，可確診神經梅毒，但TRUST陰性的患者，對于這部分患者的診斷及治療仍存在爭議。腦脊液白蛋白商數(Albumin quotient, QALB)可反映血腦屏障完整性[2]，IgG指數可用于提示腦脊液特異IgG抗體是否在鞘內產生，兩者對中樞神經系統感染性疾病的診斷有輔助意義[3，4]。但目前針對亞洲人群的白蛋白商數及IgG指數相關研究尚少見報道。為提高神經梅毒的診斷效率，為疾病的防控、臨床診斷與治療提供理論依據，本文對205例梅毒住院患者的腦脊液改變進行回顧性分析，報道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 本研究收集2017年1月至2020年8月安徽醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科梅毒住院患者205例。神經梅毒的診斷標準參考2020年中國疾病控制中心梅毒診療指南[5]：①有梅毒感染證據，即血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗(TPPA)陽性，血清甲苯胺紅不加熱血清試驗(TRUST)陽性，且腦脊液TPPA陽性；②腦脊液TRUST陽性；③腦脊液TRUST陰性，但腦脊液白細 胞計數≥5×106/L和/或腦脊液蛋白定量>0.5 g/L，且無引起異常的其他原因；符合①同時具備②或③即可診斷神經梅毒。所有患者血清HIV抗體均為陰性，腦脊液墨汁染色、抗酸染色均陰性，并排除精神類疾病家族史。

1.2 方法 本研究將205例梅毒患者根據腦脊液檢查結果分為非神經梅毒組和神經梅毒組，其中神經梅毒組根據腦脊液TRUST結果分為TRUST陽性組和陰性組。所有患者均行血清TPPA、TRUST及免疫球蛋白檢查以及腦脊液常規、生化、IgG、白蛋白、TPPA及TRUST檢查，比較白蛋白商數及IgG指數在組間差異及診斷的敏感性及特異性等。白蛋白商數計算公式為：CSF白蛋白(mg/L)×103/血清白蛋白(g/L)，白蛋白商數增高提示腦脊液球蛋白含量增高，大于8.0則認為血腦屏障可能受損，可見于神經梅毒患者[2,4]。腦脊液IgG指數計算公式為：[CSF-IgG(mg/L)/血清IgG(mg/L)]/[CSF白蛋白(mg/L)/血清白蛋白(mg/L)]，指數超過0.7，表示由中樞神經系統合成IgG抗體[6,7]。以白蛋白商數8.0及IgG指數0.7為界,將非神經梅毒組分為真陰性(true negative，TN)：白蛋白商數≤8.0/IgG指數<0.7和假陰性(false negative，FN)：白蛋白商數>8.0/IgG指數≥0.7；將神經梅毒組分為真陽性(true positive，TP)：白蛋白商數>8.0/IgG指數≥0.7和假陽性(false positive，FP)：白蛋白商數≤8.0/IgG指數<0.7)。敏感性=TP/TP+FN；特異性=TN/TN+FP；陽性預測值=TP/TP+FP；陰性預測值=TN/FN+TN；診斷效率=(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN)。

2 結果

2.1 人口學特征 205例梅毒患者根據腦脊液檢查結果分為非神經梅毒組和神經梅毒組，其中124例非神經梅毒，其中男性患者32例，女性患者92例，平均年齡(35.50±12.39)歲。81例神經梅毒確診患者(49例TRUST陰性，32例TRUST陽性)，其中男性47例，女性34例，平均年齡(48.41±11.44)歲。神經梅毒組平均年齡顯著高于非神經梅毒組(P<0.001，t=-7.46)。神經梅毒組中男性患者比例58.02%顯著高于非神經梅毒組中男性患者比例25.80%(P<0.001，χ2=25.82，OR=0.21)。

2.2 腦脊液檢查結果 非神經梅毒組腦脊液總蛋白含量均<0.5 g/L，平均值(0.36±0.17)g/L。腦脊液白細胞數均<5.0×106/L，中位數為2×106/L。

神經梅毒組患者腦脊液TPPA均為陽性，TRUST陽性患者32例(39.51%)，TRUST滴度范圍1∶1～1∶8，中位數為1∶2。腦脊液總蛋白含量平均值(0.65±0.85)g/L，蛋白含量>0.5 g/L共53例(65.43%)，≤0.5g/L共28例(34.57%)。腦脊液白細胞數中位數為7×106/L，腦脊液白細胞數≥5×106/L共35例(43.21%)，腦脊液白細胞數<5×106/L共46例(56.79%)。

神經梅毒組腦脊液蛋白含量[(0.65±0.85)g/L]顯著高于非神經梅毒組[(0.36±0.17)g/L](P<0.01，t=-3.64)；神經梅毒組腦脊液白細胞含量中位數為7×106/L，顯著高于非神經梅毒組中位數2×106/L(P<0.001，Z=4.23)，見表1。

2.3 白蛋白商數 非神經梅毒組白蛋白商數均值為(4.63±2.03)。非神經梅毒組中白蛋白商數>8.0有8例(6.45%)，≤8.0有116例(93.54%)，見表1。

神經梅毒組白蛋白商數均值為(6.98±3.80)，其中TRUST陰性患者均值為(6.80±3.63)，TRUST陽性患者均值為(7.25±4.09)。其中白蛋白商數>8.0有22例(27.16%)，≤8.0有59例(72.84%)。TRUST陰性患者中白蛋白商數>8.0有13例(44.90%)，TRUST陽性患者中白蛋白商數>8.0有9例(28.12%)，見表1，2。

神經梅毒組白蛋白商數均值(6.98±3.80)顯著高于非神經梅毒組白蛋白商數均值(4.63±2.03)(P<0.001，t=-5.66)，見表1；神經梅毒組中，白蛋白商數在腦脊液TRUST陰性(6.80±3.63)和TRUST陽性(7.25±4.09)的神經梅毒患者之間的差異無統計學意義(P=0.61，t=-0.51)；白蛋白商數>8.0檢出率在腦脊液TRUST陰性(44.90%)和TRUST陽性(28.12%)的神經梅毒患者之間無顯著差異(P=0.87，χ2=0.025，OR=0.92)，見表2。

以2020中國疾病控制中心梅毒診療指南作為神經梅毒的診斷標準，白蛋白商數在神經梅毒診斷方面，敏感性為73.33%，特異性66.29%，陽性預測值27.16%，陰性預測值93.55%,診斷效率67.32%。見表3。

表1 205例梅毒患者的人口特征和實驗室檢查結果

表2 81例神經梅毒白蛋白商數及IgG指數分析

表3 白蛋白商數敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷效率

2.4 腦脊液IgG指數 非神經梅毒組腦脊液IgG指數均值為(0.67±0.48)。以IgG指數0.7為標準，非神經梅毒組中IgG指數≥0.7有40例(32.26%)，這40例患者中腦脊液總蛋白含量>0.5 g/L共3例(7.50%)，腦脊液白細胞數≥5共7例(17.50%)。這40例患者眼部檢查、頭顱MRI、心臟彩超及四肢長骨攝片等均未見梅毒特異性損害，雙側腦干聽覺誘發電位均未見明顯異常，見表1。

神經梅毒組腦脊液IgG指數均值為(1.51±1.16)，其中TRUST陰性患者均值為(1.10±0.84)，TRUST陽性患者均值為(2.14±1.31)。神經梅毒組中IgG指數≥0.7有59例(72.84%)，IgG指數<0.7的22例神經梅毒患者腦脊液總蛋白含量≤0.5g/L共9例(40.91%)，腦脊液白細胞數≤5共16例(72.73%)。這些患者均為無癥狀神經梅毒，眼部檢查、頭顱MRI、心臟彩超及四肢長骨攝片等均未見梅毒特異性損害，其中2例腦干聽覺誘發電位示存在異常伴聽力下降。TRUST陰性組中IgG指數≥0.7有30例(61.22%)，TRUST陽性組中IgG指數≥0.7有29例(90.63%)，見表1，2，3。

神經梅毒組腦脊液IgG指數均值(1.51±1.16)顯著高于非神經梅毒組(0.67±0.48)，差異有統計學意義(P<0.001，t=-6.15)，見表1。神經梅毒組中，腦脊液TRUST陽性患者IgG指數均值(2.14±1.31)顯著高于TRUST陰性患者(1.10±0.84)(P<0.001，t=-3.96)；IgG指數≥0.7檢出率在腦脊液TRUST陽性的神經梅毒患者為90.63%，顯著高于腦脊液TRUST陰性的神經梅毒患者61.22%，差異有統計學意義(P<0.01，OR=0.16)，見表2。

以2020中國疾病控制中心梅毒診療指南作為神經梅毒的診斷標準，IgG指數在神經梅毒診斷方面，敏感性為59.60%，特異性79.25%，陽性預測值72.84%，陰性預測值67.74%,診斷效率69.76%，見表4。

表4 IgG指數敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷效率

3 討論

神經梅毒是一種可以引起神經組織和血管病變的慢性中樞神經系統疾病，可在初次感染后5～10年發病[8]。約13.5%～30%未經治療的梅毒患者最終進展為神經梅毒[8,9]。目前神經梅毒的診斷尚無金標準，結合國內目前臨床檢驗現狀，需綜合考慮梅毒血清學結果、CSF白細胞計數、蛋白含量以及CSF TPPA/VDRL結果。CSF白細胞計數和蛋白含量變化并非梅毒特異性，而高度特異性的VDRL試驗開展較少，主要以梅毒血清甲苯胺紅不需加熱血清試驗替代，近年有研究證實CSF血清甲苯胺紅不需加熱血清試驗同樣可用于神經梅毒的診斷并已納入神經梅毒診斷標準[10,11]，故本文亦采用TRUST方法檢測CSF。

既往研究證實腦脊液白細胞計數與病情活動性密切相關，可作為觀察治療療效的敏感指標[12,13],本研究結果亦顯示神經梅毒組腦脊液白細胞含量中位數顯著高于非神經梅毒組。腦脊液蛋白質含量增高是血腦屏障功能障礙的標志[14]，腦脊液球蛋白與白蛋白的比例變化稱作白蛋白商數，白蛋白商數增高提示腦脊液球蛋白含量增高，一般認為>8.0則提示血腦屏障可能受損，可見于神經梅毒患者[2,4]。本文研究結果證實神經梅毒組腦脊液白蛋白商數較非神經梅毒組明顯升高，兩組相比有統計學意義(P<0.001),腦脊液TRUST陽性的神經梅毒組中白蛋白商數>8.0的陽性檢出率更高，但總體而言在神經梅毒組中只有30%左右患者白蛋白商數>8.0。這一方面可能與患者中樞神經系統受損嚴重程度不同相關；另一方面可能與梅毒感染中樞神經系統的機制有關，目前有研究證實梅毒螺旋體可能通過腦膜淋巴管誘發免疫反應，而不一定完全通過血腦屏障入侵中樞神經系統[15]。

IgG指數是鞘內合成IgG的指標，在TRUST實驗結果陰性，又懷疑患者為神經梅毒時，可以用CSF-IgG指數來檢測抗螺旋體抗體是來自血液還是中樞神經系統所合成，一般認為指數超過0.7，表示中樞神經系統合成IgG抗體。我們的研究證實神經梅毒組IgG指數顯著高于非神經梅毒組，與國內既往報道的亞洲人群梅毒患者相關數據吻合[16,17]。對神經梅毒組患者進一步分析發現腦脊液TRUST陽性組患者腦脊液IgG指數明顯高于腦脊液TRUST陰性組，由于腦脊液TRUST陽性常被認為是神經系統存在活動性梅毒感染的表現[18,19]，可見IgG指數可作為活動性神經梅毒的輔助診斷及預測指標。神經梅毒TRUST陰性組中，19例的患者IgG指數<0.7，其中13例白蛋白商數<8.0，提示IgG并非來源于鞘內，血腦屏障完整。此外本研究結果證實IgG指數用于神經梅毒診斷特異性較高，與既往報道略有不同，考慮為既往報道中采用VDRL作為神經梅毒診斷金標準，VDRL實驗本身敏感性較低，陽性病例數少，故而對結果評判有影響[17]。

綜上所述，通過對205例梅毒患者的外周血及腦脊液檢查結果分析，神經梅毒患者腦脊液中白細胞及蛋白含量、白蛋白商數及IgG指數較非神經梅毒組明顯升高；白蛋白商數用于神經梅毒診斷陰性預測值較高，IgG指數用于神經梅毒診斷特異性較高，白蛋白商數和IgG指數可作為神經梅毒診斷的輔助手段。