308 nm準分子激光聯合富血小板血漿治療白癜風有效性與安全性Meta分析

張 珂 鄒雅茹 陳官芝

青島大學附屬醫院皮膚科，山東青島，266000

目前白癜風尚缺乏特效治療方法，局部外用治療、系統用藥、光療、手術治療等應用較為廣泛[1]。308 nm準分子激光，自2001年首次應用于白癜風的治療后[2]，以其療效確切、顯效快、累積劑量低、避免照射正常皮膚、不良反應少、緩解期相對長等特點臨床廣泛應用。然而，單用308 nm準分子激光治療白癜風所需照射次數較多、易復發，且長期照射有潛在致癌風險，臨床上常將308 nm準分子激光與外用藥物(如鈣調磷酸酶抑制劑、糖皮質激素類等)、手術等方式聯合治療白癜風,顯示比單一療法更好的復色反應[3]。富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)是通過離心全血得到的一種含有多種濃度較高的生長因子的自體成分。近些年，PRP用于皮膚科多個領域中(如皮膚年輕化、脫發及創面愈合等)，是一種成本較低同時具有良好安全性的治療措施[4,5]。有研究認為PRP中血小板激活后釋放的細胞活性因子(表皮生長因子、成纖維生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子和血管內皮生長因子等)可作用于角質形成細胞、黑素細胞，抑制炎癥因子釋放，抑制黑素細胞凋亡，可用于治療白癜風[5,6]。Abdelghani等[7]和Kadry等[8]研究了在白癜風患者中單用CO2點陣激光、單用PRP注射和兩者聯合治療的療效，聯合治療組的療效最佳。Ibrahim等[9]評估了窄譜中波紫外線光療聯合PRP皮內注射與單用光療治療白癜風的療效，顯示聯合治療組患者的復色效果最好。近幾年，有研究認為，聯合PRP治療優于單用308 nm準分子激光[10]，也有研究認為兩者之間無統計學差異[11]。本文通過Meta分析，比較308 nm準分子激光聯合PRP與單用308 nm準分子激光治療白癜風的有效性和安全性，為白癜風的治療提供更多的參考信息。

1 方法

本研究的研究方案已在OSF(https://osf.io/zpt2v)上進行了注冊，并按照系統評價和Meta分析優先報告清單(PRISMA)進行報告[12]。本文研究人員于2020年9月，應用“vitiligo”、“platelet”、“PRP”、“白癜風”、“血小板”等關鍵詞，通過題目及摘要對8個數據庫(PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫)中關于PRP治療白癜風的研究進行了系統檢索。中國知網及PubMed的檢索策略分別為：TKA=白癜風 and(TKA=血小板 or TKA=PRP)、[vitiligo(title/abstract)]and[platelet(title/abstract)]or[PRP(title/abstract)]。此外，我們查看了相關文章的參考文獻，以防遺漏符合納入標準的研究。

納入標準：研究對象為白癜風患者；治療措施中一組為308 nm準分子激光聯合PRP注射，一組為308 nm準分子激光，或前兩種治療措施均聯合某種相同的治療措施；研究至少報道一種本研究分析的結局指標；研究類型為臨床試驗。排除標準：重復文獻；文獻類型為綜述、個案等；文獻語言非中文且非英文。結局指標[13]：①有效率：復色面積占皮損面積≥50%的人數占總人數的比例；②顯效率：復色面積占皮損面積≥75%的人數占總人數的比例；③不良事件。

兩名研究者獨立篩選標題以及摘要，并對符合納入要求的文章進行全文審閱和數據提取。研究者在數據提取結束后對所提取的數據進行核對以避免使用錯誤數據。如果兩人在上述過程中產生了分歧，則首先討論達成一致，否則聽取第三位研究者的建議。

使用Cochrane偏倚風險評估工具對每項研究的質量進行評價，應用RevMan5.3軟件繪制偏倚風險圖[14]。采用R軟件(4.0.2版本)中的Meta包進行數據分析[15]，結局事件均為二分類變量，結果以比值比(OR)及相應的95%的置信區間(95%CI)表示。采用I2檢驗來評估研究的異質性[16]，若I2<50%，表示研究之間的異質性可以接受，采用固定效應模型進行統計分析，否則采用隨機效應模型。通過剔除任意一項研究進行敏感性分析探討研究結論是否穩定。若納入研究數量≥10，則繪制漏斗圖以查看發表偏倚，否則采用Egger檢驗判斷是否具有發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究特征及質量評價 通過數據庫檢索共收集到255個題目/摘要，剔除140條重復記錄后，查看115個題目/摘要，對其中12篇文章進行了全文閱讀，最后共納入了4篇文章(圖1)[10,11,17,18]。4篇文章中2篇為英文文章，2篇為中文文章，2篇于2020年發表，其余2篇均為2019年發表。4項研究中3項研究為隨機對照試驗，1項為非隨機左右對照研究，共涉及216例。研究的其他基本特征可見于表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 流程圖

采用Cochrane偏倚風險評估系統對每項研究的質量進行評價。主要評價以下七方面：隨機分配方法、分配方法隱藏、對研究者及受試者采取盲法、對結局評價者采取盲法、結局資料的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源[14]。從圖2、圖3中可以看出，3項研究質量評價為中等(無高風險但有不明確風險的方面)，1項研究質量差(李嘉等[17]，有一個方面評估為高風險)，沒有高質量(七個方面均為評估為低風險)的研究。

圖2 偏倚風險評估 圖3 偏倚風險總結圖

2.2 聯合治療與單用的有效率 4項研究均報道了此結局指標。I2=0，故采用固定效應模型對數據進行分析。盡管在4項研究中有2種不同的結論(3篇文章[10,17,18]認為308 nm準分子激光聯合PRP優于單用前者，1篇文章[11]認為聯合治療與單用308 nm準分子激光無差異)，但合并幾項研究的結果示308 nm準分子激光聯合PRP治療優于單用308 nm準分子激光治療[OR=3.39，95%CI(1.98～5.80)](圖4)。

圖4 308 nm聯合PRP與單用308 nm有效率比較

2.3 聯合治療與單用的顯效率 有2篇英文文獻報道此結局指標。采用固定效應模型(I2=0)，數據分析結果顯示聯合治療優于單用光療[OR=10.31，95%CI(2.43～43.72)](圖5)。

圖5 308 nm聯合PRP與單用308 nm顯效率比較

2.4 敏感性分析及發表偏倚 對有效率這一主要結局指標進行敏感性分析顯示，無論剔除哪一項研究，結果均具有統計學意義且數值接近(圖6)，證明結論穩定。

圖6 敏感性分析

本文納入了4篇文章，采用Egger檢驗查看發表偏倚，P>0.05，證明無發表偏倚。

3.5 不良事件 見表2。

表2 不良事件

3 討論

白癜風是黑素細胞破壞和缺失引起的一種自身免疫疾病，隨著研究的深入，有研究者指出黑素細胞的缺失還與成纖維細胞、角質形成細胞、免疫細胞的交互作用有一定關系[19]。PRP治療白癜風的作用機制尚不明確，其對白癜風的積極作用可能是由于其內多種生長因子可促進角質形成細胞及成纖維細胞的增殖，而且活化的PRP可誘導抗凋亡調節因子等激活，從而抑制黑素細胞凋亡[9，10，20]。另一方面，PRP具有抗炎作用，可抑制參與白癜風發病的腫瘤壞死因子α、白介素-1和干擾素-γ等細胞因子的釋放[21]。此外，有研究認為間充質干細胞可在PRP的作用下增殖分化為黑素細胞，這可能是PRP治療白癜風的機制之一，但仍需進一步研究[9]。

308 nm準分子激光治療白癜風可能通過誘導毛囊部神經嵴干細胞定向分化為成熟黑素細胞、改善皮損部位的微循環、誘導皮損中活化的T淋巴細胞凋亡、抑制免疫等多種機制發揮作用[3]。308 nm準分子激光對眼睛可能會造成一定的傷害，如結膜炎、角膜炎甚至是白內障等，皮膚腫瘤亦是光療的潛在不良反應之一，特別是在長期、重復的光療方案中[22]。308 nm準分子激光聯合其他療法，如外用他克莫司、手術治療等，可提高療效、縮短病程、減少不良反應的發生，故臨床上往往采用聯合治療。308 nm準分子激光聯合PRP治療白癜風可能的機制是一方面PRP可抑制308 nm準分子激光誘導分化產生的黑素細胞凋亡，另一方面PRP抑制白癜風發病相關細胞因子的釋放，308 nm準分子激光通過熱效應和生物刺激作用改善了白癜風皮損部位的微循環，兩者聯合發揮協同作用改善黑素細胞的生長環境，促進細胞的增殖和遷移，從而利于皮損部位色素的恢復[9]。但308 nm準分子激光聯合PRP治療白癜風的療效尚有爭議，故我們對其進行了Meta分析。

本文共納入4篇研究對308 nm準分子激光單用和聯合PRP治療白癜風的療效和安全性進行比較，其中李嘉等[17]及Deng等[18]的研究可能來自同一課題組，前者納入的是2017年2月至2018年2月就診的患者，后者為2019年5月至2020年1月，兩項研究所納入的研究對象沒有重復。此前，Chen等[23]使用RevMan軟件通過Meta分析探討了PRP聯合治療穩定期白癜風的研究現狀，其不僅對308 nm準分子激光聯合PRP與單用前者進行了比較，同時比較了CO2激光、窄譜中波紫外線、維生素D或非培養表皮細胞懸液分別聯合PRP與其單用在白癜風治療中的有效性和安全性，更加全面地為臨床中應用PRP提供了參考依據。Deng等[18]單用308 nm準分子激光的患者中復色面積達到50%以上為7例，而非Chen等[23]文章中的5例，因而我們所得出的結果[OR=3.39，95%CI(1.98～5.80)]較Chen等的研究結果更加可靠。此外，我們認為李嘉等[17]的研究為非隨機對照研究，Chen等[23]則認為其為隨機對照研究并納入其文章中進行分析。我們發現，Khattab等[10]、李嘉等[17]、Deng等[18]的研究包含面頸、軀干部皮損和四肢、肢端皮損，而樂細高[11]的研究患者皮損均位于面頸及軀干，該部位皮損對單用308 nm準分子激光較敏感，這可能是聯合治療未能顯示出優勢的原因，但仍需進一步研究。本文分析了復色面積占皮損面積≥75%這一結局指標，這與Chen等[23]的研究不同點之一，結果顯示308 nm準分子激光聯合PRP仍優于單用前者，顯示出聯合治療的優越性。在安全性方面，本文采用系統綜述的方式，較Chen等[23]的研究對不良事件進行了更加詳細的描述，從而使對相關研究感興趣的學者易于理解。308 nm準分子激光聯合PRP具有良好的耐受性，4項研究中無嚴重不良反應發生。Ejjiyar等[24]報道1例女性患者在第三次注射PRP后出現了Koebner現象，但我們所納入的4項研究中無Koebner現象。注射部位的疼痛、瘀點是主要的不良反應，停止注射后一般可緩解。308 nm準分子激光常見有紅斑、水皰、疼痛等不良反應，大多較為輕微、短暫，且一般能自行或經相應處理后緩解。此外，Khattab等[10]及Deng等[18]的研究中，患者使用10分視覺模擬量表對他們的滿意度進行評分，研究顯示，308 nm準分子激光聯合PRP患者的滿意度更高。樂細高[11]探討了治療結束后1年白癜風的復發率，聯合治療組低于單用激光組。從療效、患者滿意度、復發率等多個方面的比較可以看出，聯合PRP較單用308 nm準分子激光更有優勢。李嘉等[17]進一步分析了聯合治療組中不同部位的治療效果，各部位有效率從高到低為軀干>面頸>四肢>肢端。本文通過Egger檢驗進行發表偏倚分析，結果顯示無發表偏倚。

本文納入的文獻數量及所涉及的研究人數均相對較少，每項研究的參與者亦相對較少，故需要更大規模的、多中心的試驗來研究聯合治療的有效性和安全性。本文所納入的研究中有1項非隨機對照試驗，研究質量差，盡管我們已進行敏感性分析，將非隨機對照研究剔除后，剩余3項研究進行合并分析的研究結果仍具有統計學意義[OR=3.51，95%CI(1.84～6.70)]，但仍需要更多高質量的隨機雙盲對照試驗印證本文所得出的結論。盡管本研究有一定的局限性，但仍可為臨床上應用308 nm準分子激光聯合PRP治療白癜風提供一定的參考依據。