兒童肝豆狀核變性延誤診斷1例*

吳曉明 何 強 陳 芳 李 歆 莫 鑫 侯 月

國家兒童醫(yī)學中心首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科 (北京，100045)

1 病歷資料

患兒，男，2005年出生，主因“雙下肢皮疹12 d，尿檢異常9 d”于2015年6月26日住院治療。患兒入院前12 d無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢紅色皮疹，伴瘙癢，無腹痛及關節(jié)腫痛，無嘔吐、便血，無發(fā)熱、流涕、咳嗽等。于保定市第二中心醫(yī)院就診，查血常規(guī)：WBC 9.48×109/L，NEUT% 66.0%，LYMPH% 33.8%，RBC 4.32×1012/L，Hb 122g/L，PLT 303×109/L；尿常規(guī)：PRO ++，RBC未見；血生化：ALT 56 U/L，AST 32 U/L，余正常。給予頭孢類抗生素(具體不詳)口服，病情無好轉(zhuǎn)。入院前7 d出現(xiàn)雙側(cè)踝關節(jié)腫脹觸痛，活動受限，于我院門診就診，查血常規(guī)：WBC 10.40×109/L，NEUT% 60%，LYMPH% 30.8%，RBC 4.43×1012/L，Hb 129 g/L，PLT 222×109/L，CRP<8 mg/L，診斷：過敏性紫癜，治療予維生素C、氯雷他啶、頭孢丙烯、青紫合劑口服，病情無好轉(zhuǎn)，為求進一步治療，以“過敏性紫癜、肝功能損害”收入院。家長訴患兒既往體健，否認肝炎、結(jié)核等傳染病接觸史及食物、藥物過敏史，父母非近親結(jié)婚，患兒哥哥體健，否認家族遺傳病史。入院查體：T 36.8℃，R 22次/min，HR 88次/min，BP 120/75 mmHg，體重25 kg，神清，精神反應可，神情正常，查體合作，皮膚無色素沉著及脫失，周身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙下肢皮膚可見散在紅色皮疹，大小不等，對稱分布，稍高出皮面，壓之不退色，雙側(cè)眼瞼可見輕度水腫，咽部稍充血，雙側(cè)扁桃體不大，其余未見異常。入院后查血常規(guī)：WBC 18.43×109/L，NEUT% 66.0%，LYMPH% 26.2%，RBC 4.79×1012/L，Hb 141g/L，PLT 505×109/L，CRP<8 mg/L；尿常規(guī)：PRO +++，RBC未見；24 h尿蛋白定量：57.44～68.2 mg/(kg·d)；肝功能：ALT 56 U/L，AST 30 U/L，γ-GGT 65.5 U/L，ALP 69 U/L，Alb 32 g/L，TBil 12μmol/L，DBil 1.8 μmol/L，IBil 9.8 μmol/L；電解質(zhì)、腎功能、凝血功能、抗鏈球菌溶血素O抗體、感染性疾病八項篩查(乙型肝炎五項、丙型肝炎病毒抗體、艾滋病病毒抗體、梅毒螺旋體抗體)、EB病毒檢測、巨細胞病毒檢測、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、ENA譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均未見異常；腹部常規(guī)B超：肝肋下3.3 cm，肝實質(zhì)回聲增強、粗糙，回聲欠均勻，脾不大。根據(jù)患兒具有典型紫癜皮疹、關節(jié)腫痛、大量蛋白尿、肝功能異常的臨床表現(xiàn)，結(jié)合血小板計數(shù)正常以及自身抗體檢測陰性，確診為“過敏性紫癜(皮膚關節(jié)型)、過敏性紫癜腎炎(腎病型)、肝功能損害”，家長拒絕行腎臟穿刺活檢。治療予醋酸潑尼松片30 mg，bid(2015年7月7日開始)、卡托普利12.5 mg，bid、阿魏酸哌嗪片0.1 g，tid及碳酸鈣顆粒口服，復方甘草酸苷靜脈滴入保肝治療，并于2015年7月8日行第1次環(huán)磷酰胺0.5 g沖擊治療。經(jīng)治療，患兒入院第3天關節(jié)腫痛消失，第8天皮疹基本消退，復查肝功能較前無明顯變化，2015年7月9日帶藥出院。出院后患兒繼續(xù)服用足量潑尼松8周，然后逐漸減量，并每月定期返院行環(huán)磷酰胺0.5 g沖擊治療，至2016年1月環(huán)磷酰胺共沖擊治療6次(累積劑量為3 g)，同時口服門冬氨酸鳥氨酸3 g，bid，葡醛內(nèi)酯片100 mg，tid治療肝功能損害。經(jīng)治療，患兒自2016年1月開始尿蛋白轉(zhuǎn)陰，此后未再反復。但患兒2015年7月至2016年7月多次查肝功能始終未恢復正常：ALT波動在42.0～303.5 U/L，AST波動在34.9～145.6 U/L，γ-GGT波動在61.3～190.9 U/L，TBA波動在2.91～21.06 μmol/L，膽紅素正常。

為進一步治療，2016年7月7日因“肝功能損害”再次住院治療。入院查體：生命體征平穩(wěn)，周身皮膚黏膜及鞏膜無皮疹及黃染，咽稍充血，心肺查體未見異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下2 cm，質(zhì)偏硬，劍突下未觸及肝臟，脾未觸及，移動性濁音陰性，四肢關節(jié)無腫痛及活動受限，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后查尿常規(guī)及尿蛋白定量均正常，潑尼松減量至20 mg，qod口服，復查血常規(guī)+CRP大致正常；生化全項：TP 53.7 g/L，Alb 33.1 g/L，ALT 50.9 U/L，AST 38 U/L，γ-GGT 52.9 U/L，TBil 21.07 μmol/L，IBil 17.86 μmol/L，TBA 14.98 μmol/L，余大致正常；凝血功能正常；自身免疫性肝病檢測陰性；復查腹部常規(guī)超聲：目前肝肋下2.1 cm，肝內(nèi)多發(fā)小片狀低回聲；肝膽超聲：隨機選取肝臟多點測量肝臟彈性，分別為17.7、15.5、17.6、13.1、14.2、15.8、17.4、16.5、18.5、13.4 kPa，肝臟彈性平均值約15.97 kPa。頭部MR平掃未見異常。眼科會診：裂隙燈下K-F環(huán)不明顯；多次復查銅藍蛋白均<20 mg/L；尿銅2 003 μg/24 h；基因檢測(北京邁基諾基因科技有限責任公司)：ATP7B基因有2個雜合突變：c.2122-1G>T 和c.3028A>G。根據(jù)兒童肝豆狀核變性(HLD)的診斷標準[1]，本患兒血清銅藍蛋白<100 mg/L(2分)，尿銅排泄量>80 μg/24 h(2分)，單染色體檢測到突變(1分)，F(xiàn)erenci評分>4分，故診斷HLD。治療方案為：低銅飲食；青霉胺開始為125 mg/d口服，逐漸加量至437.5 mg/d口服，待病情改善后逐漸減量，療程共為2年半；硫酸鋅片125 mg，tid，葡醛內(nèi)酯片100 mg，tid口服至今。治療1年左右肝功能恢復正常，肝臟超聲：肝實質(zhì)回聲粗糙，未見明顯低回聲灶，肝臟彈性平均值降至6.16 kPa。治療2年半時尿銅降至42 μg/24 h。治療3年時腹部超聲顯示肝臟恢復正常。

2 討論

HLD又稱Wlison病，是一種以銅代謝障礙為主的單基因遺傳病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)為1/3萬～1/10萬，中國的發(fā)病率高于西方國家[2]。發(fā)病多為兒童和青少年，40歲以上發(fā)病者為晚發(fā)型，臨床上非常少見[3]。位于13號染色體(13q14.3)上的ATP7B基因突變導致銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶的結(jié)構(gòu)和功能破壞，引起銅藍蛋白合成障礙和膽汁中銅排泄減少，使銅在肝、腦、腎、角膜、骨關節(jié)、肌肉等多種組織中沉積過多，進而出現(xiàn)相應病變和損害。ATP7B基因突變類型多變且復雜，文獻報道致病性變異已超過500種，絕大多數(shù)為復合雜合突變，基因突變的差異是導致患者起病年齡不同、臨床表現(xiàn)多樣、進展快慢不一的主要原因[4]。HLD是少數(shù)可治的遺傳病之一，早期診斷并盡早啟動終身低銅飲食和排銅治療可使患者不發(fā)病或有效緩解病情，從而獲得良好的生存質(zhì)量及與正常人近似的生存期[5]。若未經(jīng)有效診療，重要臟器將發(fā)生不可逆損害，預后不佳。

兒童HLD的臨床診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、血清銅藍蛋白、24 h尿銅定量、角膜K-F環(huán)、肝銅和基因分析[6]。①臨床表現(xiàn)：兒童的平均起病年齡約為9歲，臨床分型主要有肝型、腦型、肝腦型及其他類型(骨關節(jié)癥狀、腎損害、溶血性貧血)，其中肝臟癥狀出現(xiàn)早，從偶然發(fā)現(xiàn)的肝酶異常到肝硬化、急性肝衰竭，臨床表現(xiàn)差異很大[7,8]。HLD典型病理特征之一是肝實質(zhì)彌漫性損傷、肝纖維化，研究顯示健康對照組、單純肝型HLD組、肝腦型HLD組的肝臟彈性平均值分別為(5.14±0.83)、(14.58±7.44)、(20.69±10.07)kPa(P<0.05)[9]。本患兒10歲，ALT、γ-GGT輕度升高，無神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，超聲顯示肝臟腫大，肝實質(zhì)回聲增強、粗糙，肝內(nèi)多發(fā)小片狀低回聲，肝臟彈性平均值約15.97 kPa，單純肝型HLD組的肝硬度較為接近，應警惕HLD可能。②血清銅藍蛋白：銅藍蛋白的正常值范圍是210～530 mg/L，<100 mg/L是臨床診斷HLD的重要依據(jù)之一[5]。本患兒銅藍蛋白<20 mg/L，但由于腎病綜合征患者銅藍蛋白也可能呈低水平，患兒在尿蛋白轉(zhuǎn)陰后的3年內(nèi)多次復查銅藍蛋白均<20 mg/L，高度提示HLD。③24 h尿銅定量：診斷標準以>100 μg/24 h為陽性，但由于兒童的身高、體重、銅儲量均不及成人，按此標準可能誤診，2008年美國推出的HLD指南把尿銅>40 μg/24 h作為篩查對象，我國研究顯示24 h尿銅52 μg界值與100 μg界值相比，可顯著提高兒童HLD診斷的敏感度和準確性[10]，本患兒尿銅為2 003 μg/24 h，明顯升高，經(jīng)排銅治療2年半后逐漸降至正常，支持HLD。④角膜K-F環(huán)：文獻報道幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLD患者均存在角膜K-F環(huán)，然而只有50%～60%的肝型患者有這一表現(xiàn)，兒童K-F環(huán)更加少見[4]。我國一項兒童HLD回顧性分析顯示神經(jīng)型患兒K-F環(huán)陽性檢出率為100%，非神經(jīng)型患兒K-F環(huán)陽性檢出率為57.6%(P<0.001)，K-F環(huán)陽性患兒年齡為(11.8±2.7)歲，陰性患兒年齡為(7.6±3.7)歲(P<0.001)[11]。本患兒10歲，以肝臟病變?yōu)橹鳎瑹o神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)，未見角膜K-F環(huán)亦不能除外HLD。⑤肝銅：肝銅含量是診斷該病的“金標準”，其臨界值是250 μg/g干重，正常值為<50 μg/g干重，約有20%(尤其是神經(jīng)型)患者的肝銅含量<50 μg/g干重。2005年國外研究者將診斷閾值修正為75 μg/g，診斷敏感度提高13%。我國科研人員則通過對178例HLD患者及513例其他肝病患者行肝活檢發(fā)現(xiàn)，肝銅含量為209 μg/g干重是診斷HLD的最佳臨界值，其敏感性和特異性高達99.4%和96.1%[12]。肝銅測定僅用于基因檢測不能確診或無法行基因檢測時[6]，本例患兒未行肝活檢。⑥基因分析：基因檢查的特異性為100%，敏感性為60%～85%[13]，該樣本分析到ATP7B基因有2個雜合突變(見圖1)：①c.2122-1G>T(編碼區(qū)第2122-1號核苷酸由鳥嘌呤變異為胸腺嘧啶)，導致氨基酸改變splicing(剪接突變)，該變異不屬于多態(tài)性位點，在人群中發(fā)生頻率極低，在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中未見報道，經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點雜合變異；②c.3028A>G(編碼區(qū)第3028號核苷酸由腺嘌呤變異為鳥嘌呤)，導致氨基酸改變p.K1010E(第1010號氨基酸由賴氨酸變異為谷氨酸)，為錯義突變，該變異不屬于多態(tài)性位點，在人群中發(fā)生頻率極低，在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中未見報道，經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父該位點雜合變異，受檢人之母該位點無變異。結(jié)合本例患兒的臨床表現(xiàn)及其他檢測結(jié)果綜合分析，ATP7B基因的復合雜合突變可能是該患兒致病的分子機制。

圖1 家系分析結(jié)果展示

HLD的首發(fā)表現(xiàn)多種多樣，極易誤診、漏診。本患兒在發(fā)現(xiàn)肝功能損害1年后確診為HLD，分析本患兒延誤診斷的原因：文獻報道少數(shù)過敏性紫癜患者可同時伴有肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，一般持續(xù)2～4周，經(jīng)保肝治療以及過敏性紫癜病情好轉(zhuǎn)后肝功能可完全恢復正常，但具體發(fā)病機制不詳，也可能與前期感染或自服肝毒性藥物有關[14]。本患兒因“過敏性紫癜”就診時發(fā)現(xiàn)ALT輕度升高，予保肝治療，此后因“過敏性紫癜腎炎(腎病型)”開始行環(huán)磷酰胺沖擊治療(每月1次，共6次)，此時肝功損害不能除外藥物性肝損傷的可能[15]，繼續(xù)保肝治療，待環(huán)磷酰胺停藥及保肝治療半年后肝功能仍未恢復正常，隨后進行病因篩查確診為HLD。因此今后臨床上應遵循歐洲兒童胃腸病、肝病及營養(yǎng)學會的建議，對1歲以上出現(xiàn)無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化合并肝脾腫大或腹水、急性肝衰竭等表現(xiàn)的患兒均應排除HLD[6]。

此外，既往有肝相關性IgA腎病的文獻報道：IgA腎病可見于成人肝硬化和門靜脈高壓癥患者[16]；王倩等[17]曾報告1例8歲HLD患兒以血尿、水腫為首發(fā)表現(xiàn)，腎活檢提示為典型的IgA腎病；Alghamdi等[18]報告1例14歲患有隱匿性肝硬化和門靜脈高壓的男孩發(fā)生血尿和蛋白尿，腎臟病理提示為IgA腎病的組織學改變；Singhal等[19]報告1例自身免疫性肝病患兒出現(xiàn)血尿、蛋白尿，并逐漸進展至慢性腎臟病Ⅲ期，腎活檢顯示腎臟系膜區(qū)有IgA免疫復合物沉積。人們認為慢性肝病(包括HLD)可引發(fā)IgA腎病[20]，認為其發(fā)病機制可能是慢性肝病時肝臟Kupffer細胞對循環(huán)免疫復合物的清除能力下降，或者門脈高壓造成免疫復合物無法被肝臟清除，使免疫復合物進入循環(huán)系統(tǒng)并沉積于腎臟，從而引發(fā)IgA腎病[18,21]，有報道稱改善門脈高壓等肝臟疾病后可以減輕IgA腎病的血尿、蛋白尿[22]。但也有專家提出上述兩種疾病的關聯(lián)只是一種推測，并無確切證據(jù)表明IgA腎病是繼發(fā)于慢性肝臟疾病，很可能是發(fā)生于同一患者的兩個單獨的疾病[23]。由于過敏性紫癜與IgA腎病具有共同的發(fā)病機制，即糖基化異常的IgA1分子介導的免疫學異常，有學者提出IgA腎病是無皮疹的過敏性紫癜腎炎[24]，因此筆者認為，今后需要更進一步深入研究慢性肝病(包括HLD)與過敏性紫癜腎炎的發(fā)病之間是否存在關聯(lián)性。