口服抗凝劑和射頻消融對心房顫動患者認知功能的影響

黃江滔,譚院,楊保平,袁俊,黃志宏,唐震宇

心房顫動(房顫)是最常見的快速性室上性心律失常。調查[1-3]發現，房顫的患病率及發病率都在持續上升。近年來，臨床有關房顫可導致非卒中性患者認知功能障礙的研究[4-6]較多，但目前尚缺乏新型口服抗凝藥(NOAC)及射頻消融術對房顫患者認知功能影響的研究，且認知功能評估多采用MMSE。MMSE評估中度-重度的認知功能障礙的靈敏度較高，評估輕度認知功能障礙的靈敏度較低，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)與MMSE相比能更好地識別輕微的認知損害。本研究采用MoCA評估房顫患者的認知功能，研究華法林、達比加群及射頻消融是否能改善認知功能，為防治房顫患者認知功能下降提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2016年11月至2017年8月就診于南昌大學第二附屬醫院門診及住院的非卒中性非瓣膜性房顫患者115例，男72例，女43例，平均年齡(65.45±9.55)歲。納入標準:(1)年齡≥18歲；(2)確診為非瓣膜性房顫：1年內行常規ECG、24 h動態ECG或持續心電監測確診。排除標準:(1)既往有卒中(出血性或缺血性)或癡呆病史；(2)風濕性心臟病、機械或生物瓣置換術或二尖瓣成形術；(3)5年內有非創傷性出血；(4)3個月內有手術或頭部外傷；(5)1年內有胃鏡證實的消化性潰瘍；(6)血壓≥180/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(7)重度腎功能不全、肝功能不全；(8)血液系統疾病不能服用抗凝藥或影響抗凝效果；(9)既往有其他明確原因導致認知功能下降者，如Alzheimer’s病、帕金森病、甲狀腺功能減退等；(10)使用影響認知功能的藥物。根據患者使用抗凝藥物華法林或達比加群將其分為華法林組和達比加群組，以行射頻消融術使房顫率恢復竇性心律且術后服用達比加群8周的患者為射頻消融組；未行抗凝及射頻消融治療的房顫患者為對照組。達比加群用法為110 mg/次，2次/d。華法林根據國際標準化比率(INR)值調整用量，控制在2～3之間。所有患者和(或)家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 由專科醫師負責收集患者人口學資料，包括年齡、性別、受教育程度、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥等病史，根據CHA2DS2-VASc評分量表進行卒中風險評分。

1.2.2 認知功能檢測 由我院神經內科經專門訓練、具備神經心理測評資質的醫師在神經內科神經心理測評室完成。應用MoCA量表進行認知功能檢測，調查前對問卷調查者進行培訓，使用規范一致的指導語。問卷內容包括：視空間技能與執行能力、命名、集中注意能力、語言能力、抽象思維能力、延遲回憶、定向力等，總分30分，≥26分屬于正常。入組時和6個月后隨訪時兩次使用MoCA進行測評并記錄。

2 結 果

2.1 隨訪結果 本研究納入156例患者，隨訪6個月后,24例失訪，7例發生腦卒中，5例死亡(包括2例腦卒中患者)，5例自行停藥，2例更換抗凝藥物，最終進行統計學分析的患者為115例。

2.2 一般臨床資料的比較 見表1。四組患者高血壓和CHA2DS2-VASc評分的組間差異有統計學意義(P=0.042,P=0.016)。進一步組間兩兩比較，華法林組CHA2DS2-VASc評分較對照組及射頻消融組均明顯升高(P=0.002,P=0.045)。而性別、年齡、既往冠心病、血脂異常、吸煙史、飲酒史差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表1 各組患者的一般臨床資料[例(%), x±s]基線資料總計(n=115)對照組(n=13)華法林組(n=39)達比加群組(n=29)射頻消融組(n=34)P值性別(男)72(62.6)9(69.2)20(51.3)20(69.0)23(67.6)0.355年齡(歲)65.45±9.5561.38±11.9867.15±7.9765.90±11.0764.68±8.670.277高血壓病56(48.7)2(15.4)23(59.0)16(55.2)15(44.1)0.042冠心病19(16.5)0(0.0)6(15.4)9(31.0)4(11.8)0.055糖尿病29(25.2)1(7.7)10(25.6)8(27.6)10(29.4)0.471高脂血癥14(12.2)1(7.7)5(12.8)4(13.8)4(11.8)0.953吸煙42(36.5)6(46.2)12(30.8)12(41.4)12(35.3)0.707飲酒19(16.5)2(15.4)6(15.4)7(24.1)4(11.8)0.609CHA2DS2-VASc評分(分)2.35±1.521.38±1.812.85±1.202.34±1.822.15±1.260.016文化程度0.506 文盲17(14.8)4(30.8)6(15.4)4(13.8)3(8.8) 小學32(27.8)3(23.1)10(25.6)8(27.6)11(32.4) 初中25(21.7)3(23.1)8(20.5)7(24.1)7(20.6) 高中/中專27(23.5)3(23.1)10(25.6)5(17.2)9(26.5) 本科/大專14(12.1)0(0.0)5(12.8)5(17.2)4(11.8)

2.3 入組時及隨訪6個月后各組MoCA評分比較 入組時及隨訪6個月后MoCA量表評分結果分別為對照組[(25.23±4.07)分，(23.62±4.09)分]，華法林組[(23.56±3.83)分，(22.82±3.75)分]，達比加群組[(23.62±4.48)分，(23.00±4.80)分]，射頻消融組[(24.18±3.34)分，(23.68±3.45)分]。四組患者入組時基線MoCA評分與隨訪6個月后MoCA評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.4 各組患者隨訪前后MoCA量表各項評分差值的比較 見表2。隨訪前后MoCA總分差值對照組為[(1.62±0.87)分]，華法林組為[(0.74±0.88)分]，達比加群組為[(0.62±0.68)分]，射頻消融組為[(0.50±0.56)分]；四組間差異均具有統計學意義(均P=0.000)。而組間比較時，華法林組、達比加群組、射頻消融組與對照組比較差異有統計學意義(均P<0.05)，華法林組、達比加群組及射頻消融組的組間差異無統計學意義(均P>0.05)。抽象評分差值在四組間差異均有統計學意義(均P<0.05)，華法林組與對照組和達比加群組的計算力評分差值差異均有統計學意義(均P<0.05)。

表2 各組患者隨訪前后MoCA量表各項評分差值的比較基線資料總計(n=115)對照組(n=13)華法林組(n=39)達比加群組(n=29)射頻消融組(n=34)P值交替連線測驗0.00±0.190.00±0.000.03±0.280.00±0.000.03±0.170.672空間結構(立方體)0.05±0.290.15±0.380.10±0.310.00±0.270.00±0.250.192視空間技能(鐘表)0.14±0.450.23±0.440.15±0.540.10±0.410.12±0.330.831命名0.01±0.210.00±0.000.00±0.320.00±0.000.03±0.170.924數字廣度0.04±0.310.15±0.560.08±0.420.00±0.000.00±0.000.489警覺性0.09±0.310.15±0.380.13±0.340.07±0.260.03±0.300.476計算力0.00±0.320.15±0.380.10±0.450.07±0.260.00±0.000.043句子復述0.09±0.520.23±0.730.13±0.570.10±0.410.15±0.440.114詞語流暢性0.03±0.230.08±0.280.05±0.220.03±0.330.00±0.000.688抽象0.35±0.580.92±0.490.31±0.57?0.24±0.51?0.26±0.57?0.001延遲回憶0.01±0.590.23±0.730.13±0.570.10±0.620.12±0.480.103定向0.13±0.640.62±1.670.03±0.360.14±0.350.06±0.240.200MoCA總分0.74±0.811.62±0.870.74±0.88?0.62±0.68?0.50±0.56?0.000 注:與對照組相比?P<0.01

3 討 論

隨著我國的人口老齡化程度逐漸加重，認知功能障礙和癡呆的發病率日益增高，嚴重影響了老年人的健康和生命質量。引起認知功能障礙的因素很多，其中房顫是發生認知功能障礙的常見危險因素之一[7]。研究[8-9]發現，在不伴腦卒中的人群中，房顫與認知功能障礙存在相關性，是引起認知功能障礙的獨立危險因素。

張帆等[10]納入23個隨機對照試驗共4 931例老年房顫患者的Meta分析結果顯示，華法林能有效預防老年房顫患者發生腦卒中。本研究對非瓣膜性房顫患者給予華法林或NOAC抗凝治療，研究其對認知功能的影響。結果顯示,華法林組MoCA評分下降程度較對照組輕，說明房顫患者給予華法林治療可以延緩認知功能下降，這與既往研究[10-11]結論一致。在MoCA量表各項評分中，華法林組與對照組在抽象能力領域差異有統計學意義。雖然兩組相比認知下降程度有差異，但兩組基線與隨訪的MoCA評分總分前后相比差異無統計學意義，其原因可能為認知功能是各因素對大腦總體功能的影響，過程緩慢，短期內無明顯改變。

本研究結果顯示，達比加群與華法林類似，能延緩房顫患者的認知功能下降，對房顫患者的認知有保護作用。Friberg等[12]研究發現，抗凝治療使房顫患者癡呆風險降低，NOAC與華法林比較差異無統計學意義，這與本研究結果相似。Jacobs等[13]研究發現，與華法林相比，NOAC的長期療效和安全性更好，癡呆發生率低于使用華法林患者。

導管射頻消融術已逐漸用于難治性房顫的治療，尤其是對于癥狀明顯、藥物治療無效的陣發性房顫[14-15]。Bunch等[16]研究表明，與未進行射頻消融術的房顫患者相比，行射頻消融治療的房顫患者癡呆風險顯著降低。本研究結果也顯示射頻消融能延緩房顫患者認知功能的下降，但與華法林組或達比加群組相比差異無統計學意義。此外，有研究顯示房顫射頻消融術后無癥狀腦栓塞發生率高[17]，無癥狀腦栓塞與認知功能損害有關[18]。Schwarz等[19]研究發現，房顫患者射頻消融術3個月后認知功能下降，主要表現在注意力、執行力、語言表達及記憶力等方面。Healey等[20]認為射頻消融術后所引起的應激反應、炎性反應、血流動力學及凝血功能紊亂，引發中樞炎性反應、缺血缺氧及缺血-再灌注損傷導致腦功能損害。Kochh?user等[21]通過比較房顫患者射頻消融術前后6個月的認知功能得出，射頻消融術對認知功能無顯著影響。本研究結果顯示，射頻消融6個月后，與口服抗凝劑類似，其認知功能下降速度低于未接受抗凝干預的房顫患者，提示射頻消融對房顫患者認知有保護作用。

綜上，本研究在排除腦卒中及內分泌代謝性疾病等影響后，房顫患者總體認知功能呈下降趨勢，有待進一步延長隨訪時間比較認知功能的變化情況及程度。抗凝治療(包括傳統口服抗凝藥物華法林及NOAC達比加群酯)及射頻消融能改善非瓣膜性房顫患者的認知功能。本研究未對口服抗凝劑及射頻消融改善房顫患者認知功能的原因進行探討，推測可能與減少心源性微栓子或減少腦卒中有關，這還有待進一步深入研究。