羅替戈汀治療原發性不寧腿綜合征的Meta分析

丁君，羅利俊，范威

不寧腿綜合征(RLS)的臨床特征是無法抑制的活動肢體的沖動，以改善肢體的不適感，如灼燒、瘙癢或爬行感，晚上更為明顯。不適感通常影響腿，也可能影響手臂或軀干[1]。RLS的診斷基于國際RLS研究組修訂的4項基本臨床標準[2]。RLS被分為原發性和繼發性。本研究納入的人群主要是RLS患者。據報道[3-5]，RLS在西方國家的患病率為總體人群的3%～10%，而亞洲國家RLS的患病率較低。長期以來，多巴胺能藥物一直被用于治療RLS。因為左旋多巴的不良反應較多，多巴胺受體激動劑目前更多的應用于RLS的臨床治療。羅替戈汀是一種脂溶性多巴胺受體激動劑，與口服劑型相比，它被整合到硅基透皮貼片中，可以提供更穩定的藥物吸收效力，能夠在24 h內建立穩定的血藥濃度。羅替戈汀已被證明對早期和晚期帕金森病的治療有效，在歐美已被批準用于治療早期帕金森病[6]。但尚未在中國和其他亞洲國家獲得批準。近年來，羅替戈汀治療RLS的相關療效已在眾多隨機對照臨床試驗中得到評估[7-8]。為了更進一步評估羅替戈汀治療RLS的療效與安全性，本研究對現有的研究情況進行了薈萃分析，以期對臨床應用有所幫助。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“羅替戈汀(rotigotine)”，“不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)”及隨機對照臨床試驗(randomized clinical trials,RCTs)作為檢索詞檢索數據庫MEDLINE、EMBASE和Cochrane。研究結果由兩位評價員獨立進行。

1.2 入選標準 (1)雙盲、隨機、安慰劑對照試驗；(2)受試者年齡>18歲，符合國際不寧腿綜合征研究組(IRLSSG)基本診斷標準，國際不安腿綜合征評估量表(IRLS)基線評分至少15分，排除繼發性不寧腿綜合征；(3)采用IRLS評分量表和臨床療效總評量表(CGI-I)作為評價結果；(4)每組招募參與者>10例；(5)提供足夠的信息用以評估療效及其效度。

1.3 數據提取 數據提取由兩名評價員獨立完成，另一名評價員進行核實。收集的數據包括第一作者、出版年月、研究設計、研究持續時間、治療組和安慰劑組患者的平均年齡、性別分布、種族、疾病持續時間、以前接受的治療、研究藥物的劑量、治療組和安慰劑組患者完成的比例、退出的比例、IRLS評分從基線的變化、CGI-I改善的比例，以及嚴重不良事件(AEs)的發生率。

1.4 評估研究質量 Cochrane協作網“偏倚風險評估”工具被用于納入研究的質量評估。等級評定包括隨機序列產生、分配隱匿、結果數據不完整、結果報告不完整、患者和人員雙盲、結果評估盲法、結果數據不完整、選擇性報告等偏倚。每一部分被劃分為“低偏倚風險”、“高偏倚風險”或“不明確偏倚風險”。所有納入的研究都是高質量的。

1.5 異質性評估 采用χ2檢驗和I2統計分析評價研究間的異質性。如果異質性檢驗結果I2<0.5，使用固定效應模型計算合并統計量；當異質性檢驗I2>0.5時，首先對統計學異質性的原因進行鑒別，然后建立亞組分析；若仍存在異質性，則選用隨機效應模型。發表偏倚通過漏斗圖進行評估。

1.6 安全性和耐受性 本薈萃分析納入了最常見的AEs。最常報告的AEs包括應用部位反應、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、嗜睡和瘙癢。嚴重的AEs被定義為危及生命的危險、死亡或需要醫療和住院治療的病例。對所有接受至少一劑研究藥物治療的患者進行安全性分析。

1.7 量表評價 IRLS是由國際RLS研究小組開發的問卷調查量表，用以衡量過去一周RLS的疾病嚴重程度。IRLS治療有效人群是指IRLS總分較基線至少降低50%的患者。CGI-I量表是臨床醫生使用的分級量表，范圍從“非常好”到“非常差”(0分：未評，1分：顯著進步，2分：進步，3分：稍進步，4分：無變化，5分：稍惡化，6分：惡化，7分：嚴重惡化)，以評估患者的病情相對于基線有多大程度的改善或惡化。CGI-I治療有效人群是指在CGI-I量表上被評為“有很大改善”或“有改善”的患者。采用IRLS評分和CGI-I結果評估治療效果。

1.8 統計學方法 統計分析采用Revman 5.0軟件(Cochrane,Oxford,UK,http://www.cochrane.org)。計算治療組和安慰劑組之間IRLS評分的平均值(95%CI)與基線相比的變化。統計羅替戈汀組相對于安慰劑組CGI-I療效顯著率的OR進行療效評價。對所有人群進行療效分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 初始搜索發現2 795篇文獻(其中MEDLINE 72篇，EMBASE 2 701篇，Cochrane Central Register Of Controlled Trials 22篇)，最終7篇RCT[8-14]納入本次Meta分析，如圖1。納入研究發表于2004年～2015年。其中六項研究的參與者主要是白種人，一項研究的參與者是亞洲人。所納入研究的基本信息具體見表1。

2.2 療效分析 與安慰劑組相比，羅替戈汀組IRLS評分的總體平均變化更為顯著(MD=-4.64,95%CI:-5.72～-3.57；P<0.00001)(圖2)。此外，在CGI-I評估療效顯著率方面，羅替戈汀組明顯優于安慰劑組，兩組間差異有統計學意義(OR=2.18,95%CI:1.85～2.57；P<0.00001)(圖3)。

2.3 安全性分析 應用部位反應、惡心、頭痛、乏力、瘙癢是最常見的AEs，大多數是輕度或中度。在Stiasny-Kolster等[8]的研究中，1例患者(安慰劑組)由于急性精神病發作，在接受了4 d的治療后，過早地退出了研究，無AEs報告。在Trenkwalder等[9]的試驗中，安慰劑組5例患者和羅替戈汀組25例患者出現嚴重不良反應；8例(7%)接受安慰劑治療的患者和54例(16%)接受羅替戈汀治療的患者因AEs而提前退出研究。在Oertel等[10]的研究中，3例安慰劑治療的患者和12例羅替戈汀治療的患者由于AEs而提前退出試驗。在Oertel等[11]的另一項研究中，2例羅替戈汀的受試者和1例安慰劑的受試者因AEs退出了試驗。Hening等[12]的研究中，4例安慰劑受試者和82例羅替戈汀受試者由于AEs而提前停用。總的來說，AEs隨著羅替戈汀劑量的增加而增加。與羅替戈汀相比，安慰劑導致的AEs要少得多。(OR=2.20，95%CI:1.74～2.78;P<0.00001)(圖4)。

所納入的研究基本對稱分布于漏斗圖中合并OR值的兩側，存在發表偏倚的可能性較小(圖5)。

圖1 檢索策略流程圖

表1 納入分析的研究資料的基本信息( x±s)研究者和年份藥物 安全人群(例)意向治療人群(例)年齡(歲)女性(%)劑量(mg)持續時間(周)IRLS評分變化(分)Stiasny-Kolster等[8](2004年)羅替戈汀171759.9±9.347.11.1251-10.5±8.2 羅替戈汀131354.6±8.484.62.251-12.3±8.3羅替戈汀191958.3±8.773.74.51-15.7±8.3安慰劑141460.1±8.550.0-1-8.0±8.2Trenkwald等[9](2008年)羅替戈汀11511257.3±10.172.0124-13.7±9.5羅替戈汀11210957.3±12.175.0224-16.2±9.4羅替戈汀11411256.5±12.073.0324-16.8±8.5安慰劑11711459.7±10.070.0-24-8.5±9.6Oertel等[10](2008年)羅替戈汀525058.9±9.974.00.56-10.5±9.2羅替戈汀646457.3±10.768.816-15.3±10.0羅替戈汀494958.4±10.657.126-15.7±9.5羅替戈汀656457.8±10.573.436-17.3±10.5羅替戈汀565359.9±8.667.946-14.9±10.3安慰劑555358.5±11.460.4-6-9.3±9.5Oertel等[11](2010年)羅替戈汀464660.8±9.476.01～38-16.5±9.3安慰劑212056.3±9.870.0-8-9.9±9.9Hening等[12](2010年)羅替戈汀999853.2±12.761.00.524-10.9±8.9羅替戈汀1019951.5±13.157.0124-11.1±9.3羅替戈汀999553.2±12.264.0224-13.4±9.2羅替戈汀10610351.2±12.463.0324-14.3±9.4安慰劑1009352.8±12.657.0-24-9.0±7.7Inoue等[13](2013年)羅替戈汀959550.7±1.356.8214-14.3±8.9羅替戈汀949450.9±13.748.9314-14.6±9.0安慰劑959553.4±15.358.6-14-11.6±8.2Garcia-Borreguero等[14](2016年)羅替戈汀10110147.9±14.240.81～312-14.9±9.3安慰劑494947.9±13.757.4-12-12.7±7.6

圖2 羅替戈汀治療RLS療效分析的IRLS評分變化結果

圖3 羅替戈汀治療RLS療效分析的CGI-I評估結果

圖4 羅替戈汀治療RLS安全性分析結果

圖5 Begg’s漏斗圖

3 討 論

本次薈萃分析的結果顯示，羅替戈汀對RLS癥狀的療效優于安慰劑。與安慰劑相比，接受羅替戈汀的患者最常見的AEs為應用部位反應、惡心、頭痛和疲勞；大多數是輕度或中度的。AEs發生率羅替戈汀組與安慰劑組相比無顯著差異。

羅替戈汀是非麥角類多巴胺受體激動劑[7]，是第一個經皮應用于RLS治療的多巴胺激動劑，持續穩定的24 h的藥物釋放，避免了多巴胺激動劑向CNS的脈沖式傳遞。由于RLS癥狀在晚上和白天的休息時間最困擾患者，羅替戈汀透皮貼劑持續穩定的藥物釋放似乎更適合RLS患者。

多巴胺能藥物長期應用容易導致RLS癥狀惡化。研究[15]發現，RLS患者在持續使用多巴胺能藥物的過程中需要增加劑量以控制惡化的癥狀，甚至到了比使用多巴胺能藥物之前還要嚴重的程度。隨著多巴胺能藥物的應用，RLS癥狀出現的時間越來越早，癥狀緩解的時間越來越短，癥狀的程度增強，且身體其他部位可能受累。這種現象與多巴胺較短的血漿半衰期有關，最常見的多巴胺制劑是左旋多巴[16-17]。持續給予多巴胺是否可避免或減少脊髓中多巴胺的過度刺激，或這種應用是否會對多巴胺的穩態產生其他影響，目前還沒有研究或理論闡述。羅替戈汀透皮貼劑的應用為研究癥狀惡化的機制提供了重要的條件。同時，透皮貼劑可能成為癥狀惡化的RLS患者的新的治療選擇。

有研究[18]表明，8～12 mg/24 h的羅替戈汀對晚期帕金森病是有效的。也有研究[19]表明，在晚期帕金森病的治療中，羅替戈汀的有效劑量范圍可達16 mg/24 h。RLS患者的治療劑量遠低于帕金森病患者。目前臨床研究所納入的實驗人群，羅替戈汀治療劑量從0.5～4.5 mg/24 h不等。羅替戈汀治療RLS的療效首次由Stiasny-Kolster等[8]在2004年進行的一項研究中得到證實。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，招募了63例患有中度至重度特發性RLS患者。羅替戈汀的治療劑量分別是(1.125、2.25和4.5 mg/24 h)，與安慰劑進行了為期1周的比較，未進行劑量滴定。主要療效指標為IRLS評分，RLS-6和CGI量表為次要終點。不同劑量組IRLS評分的變化分別是10.5(1.125 mg)、12.3(2.25 mg)和15.7(4.5 mg)，而與安慰劑相比，羅替戈汀明顯改善了RLS患者的癥狀。此后，多項臨床試驗證實了羅替戈汀治療RLS的療效。由于納入人群的疾病的嚴重程度不同，接受治療的劑量和周期不同，研究結果有所差異。羅替戈汀是第一個經皮用于RLS治療的多巴胺激動劑。應用部位的反應是最常見的AEs，大多數是可耐受的。惡心、嘔吐和嗜睡等AEs與多巴胺能藥物的藥理作用有關。與口服多巴胺激動劑相比，羅替戈汀惡心事件發生率較低[20]。在所有這些試驗中，羅替戈汀的耐受性總體良好。

本研究局限性在于納入的研究樣本量較小及實驗周期不同。大多數試驗周期較短，尤其是Stiasny-Kolster等[8]的研究只持續了1周。同時，基線的性別或種族相關差異可能影響匯總結果，由于未發表的研究未被納入，導致存在一定的發表偏倚(圖5)。

本Meta分析所納入的研究都是高質量的RCT，可以將選擇和測量偏差最小化。多導睡眠監測是目前評估RLS治療效果的唯一客觀方法，諸如下肢運動和睡眠潛伏期等參數可以被記錄下來。然而，本次只有一項試驗[14]進行了多導睡眠監測，療效結果多是主觀的，主觀評定量表的不確定性，容易導致偏差。在某種程度上，這也可以解釋IRLS評分和CGI應答率的變化的異質性。由于沒有納入未發表的研究，即使沒有發現明顯的發表偏倚證據，也不能完全排除。值得注意的是所有納入研究的治療周期從1周到28周不等。目前，羅替戈汀對RLS的長期療效和安全性尚無證據。其他薈萃分析[20]表明，與安慰劑相比，多巴胺激動劑，包括卡麥角林、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅等，對原發性RLS的治療有效。但多巴胺激動劑之間的比較研究很少進行。有必要對羅替戈汀與其他多巴胺激動劑和左旋多巴進行面對面比較。