孤立腦干梗死患者出院時功能結局的影響因素研究

趙鳳麗，劉宏順

腦梗死具有高發(fā)病率和死亡率。急性缺血性腦梗死約占全部急性腦梗死的80%[1]，在缺血性腦梗死里，25%涉及后循環(huán)缺血性梗死，其中60%發(fā)生在腦干[2-4]。據(jù)估計，缺血性腦干梗死(BSI)占首次缺血性腦梗死的11%[4-6]。腦干是維持生命活動和意識狀態(tài)的重要中樞，它在控制平衡、協(xié)調運動、聽覺、言語、眼球運動和吞咽方面發(fā)揮著重要作用；罹患BSI的患者通常表現(xiàn)為共濟失調和吞咽困難，以及癱瘓、復視和構音障礙[7]。孤立BSI無論大小都可以定位在單個穿通動脈的區(qū)域內(nèi)或多組穿支的供應區(qū)域內(nèi)，病因可能是由于動脈粥樣硬化斑塊導致分支阻塞，或由于小動脈玻璃樣變性或纖維素樣壞死引起的小動脈閉塞[8-11]。根據(jù)病變的形狀和位置可以初步區(qū)分病因，如鄰接腦干基底表面較大的內(nèi)側或旁中心梗死通常與動脈粥樣硬化斑塊引起的分支阻塞有關，而深部的、較小的、不鄰接腦干表面的梗死多由小動脈疾病引起。不同病因的BSI發(fā)病時及出院時的癥狀表現(xiàn)各異[11-15]。以前的研究多為單中心，包括少量樣本，僅涉及影像學特征對患者預后的影響，較少考慮到臨床特征和臨床干預對結果的影響[16-19]。因此，本研究旨在分析與新發(fā)孤立BSI患者出院時癥狀較重的相關因素，以便制定早期干預措施及做好二級預防。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究所選對象來自中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究(ICAS)。ICAS是一項前瞻性，多中心，以醫(yī)院為基礎的研究，包括22家綜合醫(yī)院，其研究方案經(jīng)中國首都醫(yī)科大學機構審查委員會批準。所有患者或其指定親屬簽署知情同意書，嚴格確保患者隱私和數(shù)據(jù)機密性。該研究包括發(fā)病后7 d內(nèi)的首發(fā)非心源性缺血性卒中共2 864例。納入標準：發(fā)病7 d內(nèi)的年齡18～80歲之間的新發(fā)孤立BSI患者。排除標準：(1)病情不穩(wěn)定而需要密切監(jiān)護或垂死的患者；(2)入院前mRS評分>2的患者；(3)因為各種主觀或客觀原因無法行MRI檢查的患者；(4)有心源性栓塞(CE)危險因素(包括心房顫動、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換術后等)的卒中患者；(5)病因不明或其他病因的卒中患者。共302例新發(fā)孤立BSI患者入選。

1.2 方法

1.2.1 關于ICAS ICAS研究詳細的設計及患者的基線信息見之前已經(jīng)發(fā)表的文獻[20]。

1.2.2 資料收集及量表評估 收集患者的各類詳細臨床和影像資料。包括年齡、性別、腦血管病的各類危險因素、溶栓情況、各類二級預防藥物的治療情況。評價患者的頭顱MRI檢查結果，包括新發(fā)梗死灶位于腦干的具體部位、是否位于旁正中穿支動脈供血區(qū)、是否位于多組腦干穿支動脈供血區(qū)、新發(fā)梗死灶的大小和體積，腦白質疏松的嚴重程度、無癥狀陳舊性腔隙性梗死的數(shù)量等，并且根據(jù)缺血性卒中病因學分類TOAST(SSS-TOAST)分型[21]。使用NIHSS評分來評價患者入院和出院時的病情嚴重程度。NIHSS ≤ 3分被認為是輕型BSI，NIHSS≥4分被認為是非輕型BSI。使用mRS量表來評價患者腦梗死發(fā)病前、出院時的日常生活活動能力，mRS≥2分即認為患者存在殘障。

1.2.3 頭顱MRI檢查 302例患者均完成MRI檢查，包括T1加權成像、T2加權成像、Flair、三維時間飛躍法MRA以及DWI。通過MRA評價顱內(nèi)動脈是否存在狹窄及狹窄程度，使用注射對比劑的增強MRA(CE-MRA)或彩色多普勒超聲評價顱外動脈是否存在狹窄以及狹窄程度。

BSI位置的按血管區(qū)域區(qū)分，累及旁中央支的為單純旁中央支受累，其余均歸類為非單純旁中央支受累[8]；只累及單個穿支動脈的歸類為單組穿支動脈受累，累及2組及以上穿支動脈的歸類為多組穿支動脈受累。

缺血性卒中病因亞型根據(jù)SSS-TOAST分型標準進行分類。椎-基底動脈系統(tǒng)大動脈狹窄≥50%為肯定的大動脈病變(LAD)，MRA可見、但程度不到50%的血管狹窄為可能的LAD，歸到大血管病因；而無MRA可見的血管狹窄被假定是小血管病變(SAD)類型。

無癥狀性腔隙性梗死是在所有序列上與CSF的信號一致，在Flair序列上有一個高信號環(huán)(當病灶位于幕上時)的直徑3～15 mm的圓形或卵圓形病灶[22]。無癥狀性腔隙性梗死與腦白質疏松的鑒別點在于前者在T1序列上呈顯著的低信號，與血管周圍間隙擴大的鑒別點在于前者多呈楔形，并且在Flair序列上多有一高信號的環(huán)[23]。

通過Fazekas評分對腦白質疏松的嚴重程度進行分級，腦白質疏松的嚴重程度根據(jù)腦室旁和深部WMH的評分之和分為1級(二者評分之和<3分)和2級(二者評分之和≥3分)。其中后者被認為是嚴重的腦白質疏松[24]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS V9.1軟件進行分析。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(Q25,Q75)]表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗對非正態(tài)分布的連續(xù)性變量進行比較。計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分數(shù)表示，分類資料組間比較采用χ2檢驗。使用多元Logistic回歸來分析與腦干新發(fā)單個梗死灶患者出院時的神經(jīng)功能缺損程度和發(fā)生殘障相關的危險因素。所有的分析采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 新發(fā)孤立BSI患者的基線特征 見表1、表2。302例新發(fā)孤立BSI患者的中位年齡是63歲，112例患者(37.1%)為女性，65歲以上患者較多，比例接近半數(shù)。高血壓、脂代謝異常、糖尿病依然是最常見的危險因素。250例(83.1%)患者有高血壓，241例(80.3%)患者有脂代謝異常，143例(47.4%)患者有糖尿病。肌力下降266例(89.9%)，構音障礙207例(69.0%)，感覺障礙106例(35.1%)。頻度排在后四位的臨床癥狀是眩暈、吞咽困難、復視和意識障礙。4例(1.3%)患者的梗死灶在延髓，出院時NIHSS評分3例患者≤3分，1例患者在4分以上；282例(94.0%)梗死灶位于腦橋，8例(2.6%)位于中腦，6例(2.0%)位于腦橋和中腦；150例(49.7%)患者為SAD病因分型，150例(50.3%)為LAD病因分型；156例(51.7%)為單組穿支動脈受累，146例(48.3%)為多組穿支動脈受累；139例(46.0%)為旁正中支動脈受累，163例(54.0%)為非旁正中支動脈受累。

表1 不同病因分型孤立BSI患者入院時的病情比較[例(%),M(Q25,Q75)]變量SAD(n=150)LAD(n=152)P值入院時NIHSS評分4(3,7)5(3,8)0.134入院時NIHSS評分≤3分58(40.0)48(32.4)0.178發(fā)病前mRS評分000.255住院期間死亡01(0.7)0.320住院天數(shù)(d)15(12,18)15(12,20)0.702

表2 不同病因分型的孤立BSI患者病灶大小的比較[M(Q25,Q75)]變量SAD(n=150)LAD(n=152)P值梗死灶的最大長徑(mm)13(9,17)14(9,17)0.686梗死灶的最大橫徑(mm)7(5,9)7(5,10)0.354梗死灶的最大高度(mm)11(7,13)7(6,13)0.299梗死早的體積(ml)0.37(0.19,0.87)0.39(0.21,0.97)0.896

2.2 出院時神經(jīng)功能缺損程度的相關因素分析 見表3、表4。兩例腦橋梗死患者出院時信息不全，系統(tǒng)默認按缺失處理，共分析了300例患者的出院信息。單因素分析發(fā)現(xiàn)，入院時神經(jīng)功能缺損程度較重、首發(fā)癥狀有肌力下降、眩暈、構音障礙、吞咽困難、意識障礙與出院時神經(jīng)功能缺損程度較重(NIHSS評分≥4分)密切相關(均P<0.05)；與影像相關的因素是：非單純旁中央支受累、多組穿支動脈受累、BSI灶體積>0.5 ml、LAD病因分型的腦梗死、存在腦白質疏松是出院時神經(jīng)功能缺損程度較重(NIHSS評分≥ 4分)的危險因素(均P<0.05)。

2.3 出院時神經(jīng)功能缺損較重的獨立危險因素 見表5。多元Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，入院NIHSS評分≥3分、BSI梗死灶體積>0.5 ml、LAD病因分型的腦梗死、首發(fā)癥狀有眩暈是出院時神經(jīng)功能缺損程度較重(NIHSS評分≥ 4分)的危險因素(均P<0.05)。

表3 出院時非輕型BSI和輕型BSI患者相關因素分析[例(%),M(Q25,Q75)]變量合計(n=300)非輕型BSI(n=105)輕型BSI(n=195)P值年齡63(56,72)63(56,72)62(57,72)0.389年齡≥65歲139(46.3)52(49.5)87(44.6)0.416女性112(37.3)40(38.1)72(36.9)0.841吸煙125(41.7)38(36.2)87(44.6)0.158大量飲酒15(5.0)4(3.8)11(5.6)0.488患高血壓249(83.0)87(82.9)162(83.1)0.961患糖尿病142(47.3)56(53.3)86(44.1)0.127脂代謝異常病史241(80.3)85(81.0)156(80.0)0.843冠心病病史29(9.7)11(10.5)18(9.2)0.728腦梗死病史68(22.7)28(26.7)40(20.5)0.225腦出血病史1(0.3)1(1.0)0 0.172溶栓6(2.0)2(1.9)4(2.1)0.931入院48h內(nèi)給予抗栓藥物289(96.3)99(94.3)190(97.4)0.166住院期間給予他汀藥物232(77.3)84(80.0)148(75.9)0.418入院時NIHSS評分5(3,7)8(6,10)3(2,5)<0.001入院時NIHSS評分≤3分105(36.1)6(5.9)99(52.4)<0.001發(fā)病前mRS評分0 0 0 0.282出院時mRS評分2(1,3)3(3,4)1(1,2)<0.001出院時存在殘障(mRS≥2分)154(51.3)95(90.5)59(30.3)<0.001住院天數(shù)(d)15(12,19)17(12,21)14(11,18)0.013有肌力下降266(89.9)101(97.1)165(85.9)0.002有感覺障礙106(35.5)41(39.4)65(33.3)0.294有構音障礙207(69.0)85(81.0)122(62.6)0.001有眩暈58(19.3)28(26.7)30(15.4)0.018有復視24(8.0)8(7.6)16(8.2)0.858有吞咽困難31(10.3)19(18.1)12(6.2)0.001有意識障礙6(2.0)5(4.8)1(0.5)0.012

表4 出院時非輕型和輕型BSI患者影像特點的比較[例(%),M(Q25,Q75)]變量合計(n=300)非輕型BSI(n=105)輕型BSI(n=195)P值存在腦白質疏松286(96.9)103(98.1)183(95.3)0.026Fazekas評分≥3分154(52.2)52(50.5)102(53.1)0.665Fazekas評分3(2,4)3(2,4)3(2,4)0.868有陳舊性腔梗115(42.6)44(46.3)71(40.6)0.362陳舊性腔梗的數(shù)量0(0,2)0(0,2)0(0,1)0.244陳舊性腔梗的數(shù)量分級0.585 0155(57.4)51(53.7)104(59.4) 1～389(33.0)33(34.7)56(32.0) ≥426(9.6)11(11.6)15(8.6)梗死灶位于腦干的部位0.365 延髓4(1.3)1(1.0)3(1.5) 腦橋282(94.0)98(93.3)184(94.4) 中腦8(2.7)2(1.9)6(3.1) 腦橋+中腦6(2.0)4(3.8)2(1.0)穿支動脈受累部位0.002 旁中央支139(46.3)40(38.1)99(50.8) 短旋支13(4.3)2(1.9)11(5.6) 長旋支3(1.0)0(0.0)3(1.5) 旁中央支+短旋支125(41.7)50(47.6)75(38.5) 短旋支+長旋支6(2.0)2(1.9)4(2.1) 旁中央支+短旋支+長旋支14(4.7)11(10.5)3(1.5)單純旁中央支受損139(46.3)40(38.1)99(50.8)0.036多組穿支動脈受累145(48.3)63(60.0)82(42.1)0.003LAD病因分型150(50.0)65(61.9)85(43.6)0.002MRI檢查距卒中發(fā)病時間(d)5(2,7)5(3,8)5(2,7)0.078梗死灶的最大長徑(mm)14(9,17)16(12,20)12(9,16)<0.001梗死灶的最大橫徑(mm)7(5,10)8(7,11)7(5,9)<0.001梗死灶的最長高度(mm)8(7,13)12(7,13)7(6,13)0.002梗死灶的體積(ml)0.38(0.20,0.91)0.72(0.32,1.29)0.32(0.15,0.64)<0.001

表5 患者出院時神經(jīng)功能缺損程度較重(NIHSS評分≥4分)的多因素回歸分析變量OR(95%CI)P值入院時NIHSS評分≥3分0.06(0.02～0.22)<0.001腦干多組穿支動脈受累1.33(0.01～619.6)0.927BSI灶體積>0.5ml2.34(1.02～5.36)0.044大動脈粥樣硬化性腦梗死2.29(1.07～4.90)0.033住院期間給予溶栓治療0.51(0.05～5.30)0.576入院24h內(nèi)給予抗栓治療0.38(0.07～2.20)0.282主訴有眩暈4.51(1.73～11.7)0.002

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，出院時恢復相對好的輕型BSI組和恢復欠佳的非輕型組BSI患者相比，糖尿病、高血壓、脂代謝異常、吸煙等危險因素差異無統(tǒng)計學意義。高血壓、脂代謝異常、糖尿病、吸煙、老年仍是常見的BSI危險因素。本研究的結果與以前的研究[25]結果一致。

BSI患者中，肌力下降266例(89.9%)，其次常見的是構音障礙，將近占70%。眩暈、吞咽困難、復視等見于小部分患者。非輕型組肌力下降、構音障礙、吞咽困難及眩暈、復視患者明顯多于輕型組。根據(jù)Burger等[6]提出的分類系統(tǒng)，可以將腦干的解剖位置中細分為4個部分：前內(nèi)側(AnM)、前外側(AnL)、側面(L)和后側(P)。腦干旁正中梗死是最多見的梗死類型，上述癥狀與對應結構損害有關。有研究[26]發(fā)現(xiàn)了解剖部位和臨床癥狀對應的關系，延髓梗死占缺血性BSI的7%，延髓外側梗死(LMI)比延髓內(nèi)側梗死(MMI)相對常見3～4倍。MMI出現(xiàn)對側偏癱、對側位置覺振動覺的缺失、同側舌肌無力，也可有眼球活動異常和構音障礙。LMI即Wallenberg綜合征，患者可表現(xiàn)為聲音嘶啞和軟腭癱瘓，同側面部和對側軀干痛溫覺缺失，同側Horner綜合征、共濟失調等，還可有眼震、眩暈、復視等。

Bassetti等[27]根據(jù)前人的解剖研究，對36例急性腦橋梗死患者的臨床表現(xiàn)進行研究，確認腦缺血遵循可預測的分布，與腦橋內(nèi)血管明顯固定的區(qū)域一致，并描述了腦橋腹側，被蓋部和雙側梗死的三種主要綜合征，其中腹側梗死是最常見的腦橋梗死類型，有21例(58%)。這些梗死是由于前內(nèi)側和前外側閉塞，通常局限于中下部腦橋，累及內(nèi)側腦橋被蓋并不少見，但很少達到第四腦室底部。Kobayashi等[28]按照腦橋受累的區(qū)域，對205例腦橋梗死的患者做了病因學研究發(fā)現(xiàn)，前內(nèi)側組梗死占73%，14%屬于前外側組，后組和外側組受累及比較少見，純運動性輕偏癱常見于前內(nèi)側梗死，外側梗死患者多出現(xiàn)感覺和眼球運動障礙。Baran等[29]的研究則發(fā)現(xiàn)腦橋和中腦以前內(nèi)側和前外側梗死多見，延髓以外側梗死多見。中腦由大腦后動脈、基底動脈、小腦上動脈和脈絡膜前動脈供血。中腦梗死通常伴有丘腦、腦橋和小腦的梗死，并且局限于中腦的梗死是罕見的。由于解剖上的對應關系，可以解釋本研究中有旁中央支受累(有重疊)患者占大部分，且因錐體束受損，多有肌力下降、構音障礙等,外側和后部受損少見，所以感覺障礙、眩暈、復視等患者相對少。

BSI患者入院時的嚴重程度與出院時的恢復狀況存在著極強的相關性，入院時非輕型BSI組的平均NIHSS為8分，NIHSS 3分以上有99例(94.3%)，出院時mRS評分平均3分，95例(90.5%)存在殘障；而輕型BSI組的平均NIHSS是3分，NIHSS在3分以上有96例(52.4%)。入院時神經(jīng)功能缺損嚴重的組別出院時存在殘障的患者數(shù)量和比例明顯高于入院時缺損輕的患者。BSI患者的在早期功能恢復情況與發(fā)病時的疾病嚴重程度呈比較強的正相關。本研究結果與以前的研究[30]結果一致。有報道[31-32]稱，NIHSS評分≥20分、昏迷和四肢癱的患者比那些沒有這些癥狀的患者更有可能出現(xiàn)不良結果。有研究[33]指出，基底動脈阻塞患者良好預后的重要因素包括年齡小、卒中嚴重程度輕、癥狀出現(xiàn)波動等，但入院時臨床嚴重程度輕的患者有些在入院后會有加重[34]。Egan等[35]報道，入院時的臨床表現(xiàn)嚴重程度與結果無關。也有研究[36]發(fā)現(xiàn)，12例發(fā)病時NIHSS評分較低的腦卒中患者中，有6例住院期間病情惡化，NIHSS評分由5分增加到19.2分。

有些入院時神經(jīng)功能損害輕的患者在住院過程中逐漸惡化，臨床需要仔細觀察，及時發(fā)現(xiàn)和處理。在一項大型回顧性分析研究[37]中發(fā)現(xiàn)，大血管疾病和椎-基底動脈區(qū)域的臨床惡化更為頻繁，缺血性損傷發(fā)生的機制非常復雜，不同的機制可能導致不同病因亞型和病變部位的臨床病情惡化。與腦橋深部梗死患者相比，神經(jīng)系統(tǒng)惡化似乎更常見于病變延伸至腦橋基底表面的患者；臨床惡化與大血管疾病和分支動脈粥樣硬化病(BAD)呈正相關[38-39]。較低的腦橋病變可能導致急性腦橋梗死患者的進行性運動功能障礙，在低位腦橋，皮質脊髓束位于腦橋基底部的中心，其被穿越腦橋的纖維包裹，而在上腦橋水平皮質脊髓束位于腦橋基底的背外側部分[40-41]，因此，腦橋下部區(qū)域的梗死可能比上腦橋區(qū)域梗死引起更多的皮質脊髓束損傷。有研究[42-43]顯示，在癥狀發(fā)作后，皮質脊髓束的沃勒變性可以在癥狀出現(xiàn)后檢測到沃勒變性，腦橋基底部解剖上不常見灰、白質。這個特征被認為是該區(qū)域對離子和滲透壓變化的易受傷區(qū)域[44]，最初缺血后腦血液的減少導致氧和葡萄糖較少，隨之急性細胞死亡，最終導致梗死核心。Kim等[45]研究發(fā)現(xiàn)，基底動脈粥樣硬化性疾病與腦橋基底梗死的亞急性病變體積增加有關，但與患者的最終不良臨床結果無關。非輕型BSI組患者的入院時NIHSS平均8分，顯著高于輕型BSI組的平均分，主要可能與累及的穿支血管多、病灶大、影響的神經(jīng)結構多，尤其是腦橋前內(nèi)、前外側受損有關。也不除外部分差異也來自于患者發(fā)病距入院時間不等，很有可能部分入院時NIHSS高的患者在收住醫(yī)院時已經(jīng)經(jīng)歷過癥狀加重。

本研究中，出院時NIHSS≤3分的BSI，被認為是輕型BSI，NIHSS≥4分的BSI被認為是非輕型BSI，出院時輕型BSI組和非輕型BSI組穿支受累的部位差異有統(tǒng)計學意義。輕型BSI組單純旁中央支受累的比例明顯高于非輕型BSI組(50.8%vs.38.1%)，非輕型BSI組多組穿支受累比例明顯高于輕型BSI組(60.0%vs.42.1%)；兩組梗死灶的大小差異也有統(tǒng)計學意義(0.72 mlvs.0.32 ml)，出院時癥狀重的非輕型組，大多數(shù)屬于大動脈粥樣硬化分型(65例，61.9%)。由于解剖上的原因，多組穿支受累，引起的病變范圍大，對應的臨床癥狀和NIHSS評分也相應多[46]。大動脈粥樣硬化及小血管閉塞在BSI中都比較常見。有研究[47]指出，椎動脈及其分支動脈粥樣硬化是引起延髓梗死的最常見原因。孤立的腦橋卒中在BSI中常見，基底動脈狹窄是所引起的穿支阻塞是引起腦橋梗死最重要的原因。上世紀70年代初，F(xiàn)ishe等[48]報道了一組小樣本的臨床病理研究，發(fā)現(xiàn)一部分急性孤立腦橋梗死是由于基底動脈穿支動脈粥樣硬化所致而非經(jīng)典的小動脈纖維玻璃樣變?；谶@一重要發(fā)現(xiàn)，1989年Caplan[49]根據(jù)3例患者的病理結果首先提出了BAD這一新的病理概念，即由于動脈粥樣硬化所致的穿支動脈口狹窄或閉塞導致的腦深部的單個腦梗死，顛覆了長期以來將這部分患者統(tǒng)一認為是纖維玻璃樣變小血管病(SVD)的認識。穿支病變既包括載體動脈粥樣硬化斑塊阻塞穿支，也包括動脈硬化性小血管閉塞。動脈粥樣硬化性SVD通常涉及小血管的近端部分并且產(chǎn)生相對大的病變[35]，所以LAD引起的的穿支流域梗死的大小和范圍可用于區(qū)分動脈硬化和小血管脂質透明變性梗死。一些BSI的研究通過梗死的形態(tài)、位置、臨床表現(xiàn)和影像特點揭示病因，推斷穿支疾病在BSI中起著重要作用，是最常見的BSI病因[11,50]。近年，有研究[51-52]利用高分辨MRI證實穿支病變是BSI最常見的原因。在本研究里，恢復不良的患者組多為LAD類型，且梗死范圍和體積明顯比輕型BSI組的病變大。本研究的病因分型里，把椎-基底動脈等大血管沒有狹窄的患者歸到小血管組，很可能把相當一部分穿支病變歸入了SVD組，可能是高估了SVD在BSI中的發(fā)病率。

本研究通過比較不同病因患者的臨床及影像特點、出院時癥狀較輕和癥狀較重的亞組患者的臨床及影像特點，分析與新發(fā)孤立BSI出院時癥狀較重的相關因素，有助于其預后的預測。對于體積較大、大動脈粥樣硬化類型的BSI患者，早期抗栓及他汀治療干預和及時的二級預防對其康復非常必要。