兒童結核性腦膜炎鞘內注藥的臨床效果分析

貝力克孜·艾合坦木,張榮民,阿不都亥力力·依馬木,閆樹麗

結核性腦膜炎(TBM)是全身性粟粒性結核病的一部分，是小兒結核病中最嚴重的類型，病死率及后遺癥的發生率較高[1]。多數TBM臨床表現不典型，部分患者發病急驟，可在短時間內發展至腦梗死、腦積水、腦結核瘤、腦疝，甚至危及生命死亡[2]。由于血-腦屏障抗結核藥物在腦內藥物濃度達不到有效效果，使病程遷延。早期、足量的抗結核藥物及合適的治療方法可提高TBM的治愈率，減少并發癥的出現。本文通過采用地塞米松聯合異煙肼鞘內注射治療TBM，探討鞘內注藥的最佳時機，旨在為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2010年1月至2019年12月期間在新疆阿克蘇地區第一人民醫院兒科住院的TBM患者110例為研究對象。納入標準：均符合《兒科學》第9版中TBM診斷標準[1]，均經病史(結核接觸史、卡介苗接種史、既往結核病史及近期急性傳染病史)、臨床表現(具有性格改變、頭痛、不明原因的嘔吐、意識改變、驚厥、發熱、腦膜刺激征、顱神經損傷等)、CSF檢查(CSF壓力增高，白細胞數增高以淋巴細胞為主，蛋白定量增高，糖和氯化物均降低)及影像學特點(胸片有結核病改變，頭顱CT或MRI示基底核陰影增強，腦室擴大、腦水腫、局灶性梗死灶，腦池密度增高、模糊、鈣化等)確診。排除標準：(1)有心、肝、腎等嚴重疾病；(2)嚴重昏迷、嚴重顱內高壓等死亡率極高的TBM患者。達到入選標準的患者根據臨床表現分為3期[1]。早期：有性格改變、發熱、輕微頭痛及嘔吐等；中期：頭痛、嘔吐劇烈、意識改變、驚厥、出現腦膜刺激征等；晚期：以上表現逐漸加重、昏迷及驚厥頻繁發作等。按治療方法不同隨機分為觀察組及對照組，每組55例。研究方案被新疆阿克蘇地區第一人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對照組：符合入選標準的TBM患者給予2HRZE/10HR[3]或2HRZS/10HR[1]方案(H異煙肼：天津金耀藥業有限公司、國藥準字H12020970；R利福平：沈陽雙鼎制藥有限公司、國藥準字YBH08592005；Z吡嗪酰胺：重慶科瑞制藥有限公司、國藥準字H50020518；E乙胺丁醇：宜昌人福藥業有限責任公司、國藥準字H42022126；S鏈霉素：華北制藥股份有限公司、國藥準字H13020651;治療階段前的數字表示本階段持續的月數)。藥物劑量[1]：異煙肼15～25 mg/(kg·d)(<300 mg/d)，利福平10～15 mg/(kg·d)(<450 mg/d)，吡嗪酰胺 20～30 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，乙胺丁醇 :15～25 mg/(kg·d)，鏈霉素15～20 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，總療程至少12個月[1,3]。同時給予20%甘露醇和(或)甘油果糖氯化鈉并必要時呋塞米、高滲鹽水[4]等靜脈注射降低顱內壓7～10 d。給予地塞米松(湖北潛江制藥股份有限公司、國藥準字H42020763)靜脈注射0.3 mg/(kg·d)，嚴重情況下可增至大劑量0.6 mg/ (kg·d)，分2～4次[3]；意識恢復、病情穩定后改成潑尼松(上海信誼藥廠有限公司、國藥準字H31020771)口服，每日2 mg/(kg·d)，為期4周，之后應逐漸減少至停止，療程8～12周[1,3]。糖皮質激素提高TBM患者的生存率及降低晚期TBM的發生率，已建議在所有的TBM病例中使用[5]。(2)觀察組：在對照組的治療方案基礎上行鞘內注藥治療。方法為給予腰椎穿刺術，根據患者顱內高壓情況適當放出CSF減輕顱內壓；3歲以上每次注入異煙肼 50 mg及地塞米松2 mg，3歲以下劑量減半，起始每日1次，1周后根據病情改為隔日1次、1周2次、1周1次，2～4周為1療程[1]。

1.2.2 觀察指標 在抗結核藥物治療過程中TMB結核病灶影像學改變有延遲吸收[6]。本研究以頭顱影像學情況結合臨床表現及CSF結果改善情況來判斷預后。療效判定標準[7]：根據患者出院時情況判斷療效。(1)預后良好：患者臨床表現好轉或明顯緩解，病情不影響正常生活，CSF檢查結果正常或有所改善，影像學復查顯示好轉；(2)預后不良：患者臨床表現無明顯好轉或惡化、出現并發癥，病情影響正常生活，CSF及影像學檢查結果無改善或惡化。

2 結 果

2.1 兩組基本臨床資料的比較 見表1。兩組基本臨床資料差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組基本臨床資料的對比(例,%)臨床資料對照組(n=55)觀察組(n=55)χ2值P值年齡 <1歲7(12.73)3(5.45)6.0240.110 1歲至<3歲9(16.36)17(30.90) 3歲至7歲12(21.82)16(29.09) 7歲至18歲27(49.09)19(34.55)性別 男27(49.09)26(47.27)0.0360.849 女28(50.91)29(52.73)未接種卡介苗1(1.81)1(1.81)01.000有結核接觸史6(10.91)8(14.55)0.0570.812合并顱外結核25(45.45)24(43.64)0.0370.848臨床分期 早期3(5.45)5(9.09)2.2070.332 中期43(78.18)36(65.45) 晚期9(16.36)14(25.45)發熱48(87.27)45(81.81)0.6260.429頭痛26(47.27)19(34.55)1.8430.175嘔吐27(49.09)16(29.09)4.6200.032驚厥27(49.09)20(36.36)1.8200.177意識改變28(50.91)18(32.73)3.7360.053顱神經障礙3(5.45)2(3.64)0.2100.647腦膜刺激征陽性30(54.55)25(45.45)0.9090.340

2.2 兩組CSF情況的比較 觀察組CSF細胞數(203.95±230.22)×106/L，葡萄糖(1.26±0.62)mmol/L，氯化物(105.90±8.66)mmol/L，蛋白質(1.04±0.45)g/L；對照組CSF細胞數(275.50±444.01)×106/L，葡萄糖(1.32±0.66)mmol/L，氯化物(104.38±8.03)mmol/L，蛋白質(1.16±0.67)g/L；兩組CSF細胞數、葡萄糖、氯化物、蛋白質差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.3 臨床療效 觀察組預后良好51例(92.73%)，預后不良4例(7.27%)；對照組預后良好37例(67.27%)，預后不良18例(32.73%)，觀察組治療效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=11.136，P<0.001)。

2.4 臨床表現及CSF指標改善時間 見表2、表3。兩組初次抗結核藥物治療始計算時間，觀察組發熱、頭痛、嘔吐、驚厥、意識改變和腦膜刺激征恢復正常時間及住院時間均明顯短于對照組(均P<0.001)。兩組開始抗結核藥物治療1周后復查CSF，觀察組CSF細胞數、葡萄糖、氯化物和蛋白質改善情況優于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組臨床表現恢復正常時間對比( x±s,n=55)組別發熱頭痛嘔吐驚厥意識改變腦膜刺激征觀察組27.44±12.5830.00±9.7715.69±2.8717.27±2.7627.33±7.2962.24±10.14對照組65.60±13.2264.15±6.8341.56±5.4341.04±5.8362.33±8.8786.03±17.54t值14.24213.81417.59714.83813.9925.994P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 兩組CSF改善情況及住院時間對比( x±s,n=55)組別細胞數(×106/L)糖(mmol/L)氯(mmol/L)蛋白質(g/L)住院時間(d)觀察組110.80±137.852.05±0.53120.51±5.580.59±0.3413.07±6.81對照組233.12±357.711.40±0.68106.46±8.171.08±0.6322.34±6.42t值2.1114.9839.3464.4937.346P值0.038<0.001<0.001<0.001<0.001

2.5 安全性評價 觀察組發生不良反應3例(5.45%)，3例均為肝功能輕度損害；對照組發生不良反應5例(9.09%)，其中4例輕度肝功能損害，1例消化道出血。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(t=0.539，P=0.463)。以上不良反應對癥治療后均好轉。

3 討 論

結核病是全球前10位死因之一[8]。10%的結核感染可發展為CNS結核感染[9]，其最常見的類型為TMB。兒童結核病中TMB的病死率及致殘率較高，常在結核原發病感染后1年內發生，任何年齡均發病，3歲以內發病率約占60%[1]。本研究3歲以內發病率32.73%，接近喬凱等[10]研究中<3歲的發病率(28.68%)。嬰幼兒血-腦屏障不完善、免疫功能低下、臨床表現不典型、治療不規范等多種因素均影響嬰幼兒TMB的預后，本文死亡率極高的TMB兒童沒納入標準，可能影響統計學結果。本研究中男女均有發病，110例TMB中未接種卡介苗1.82%，雖然卡介苗接種后兒童結核病的發病率明顯減少，但仍有TMB的風險；有明確的結核接觸史12.73%，我國是結核病高發病率國家之一，但各區分布不均衡，新疆維吾爾自治區結核病情況較為嚴重，其中南疆每年發病率例數占全疆的70%以上[11]，患病較為嚴重的地區是阿克蘇地區[12]；合并顱外結核44.55%，TMB一般通過血行播散而來，亦可由腦實質或腦膜的結核病灶破潰，結核分枝桿菌進入蛛網膜下腔及CSF中所致，偶見脊椎、顱骨或中耳與乳突的結核灶直接蔓延侵犯腦膜[0]。

兒童結核病的診斷方法具有局限性。所有的診斷方法，包括痰涂片、細菌培養、結核菌素試驗及影像學報告等均易出現假陰性結果，隨著病情的發展增加TMB的發病率。TMB早期臨床表現不典型，出現頭痛、嘔吐、驚厥、意識改變及腦膜刺激征等表現已經是中晚期。

耐藥結核病是全球衛生領域的難題，耐多藥結核病的治愈率僅為55%[8]。耐藥結核病患者的密切接觸者若發展為結核病，一般為耐藥結核病[3]。兒童耐藥結核病大多為初始耐藥，多由耐藥結核病患者直接傳播而來，極少有反復治療不愈所致[13]。兒童結核病診斷困難、延遲治療或不適當治療、耐藥結核病均影響TMB患者預后，早期有效的治療手段對兒童TMB極其重要。

鞘內注藥是通過腰椎穿刺術適當放出CSF后將藥物直接注入蛛網膜下腔，使藥物彌散在CSF而達到有效的血藥濃度，短期反復給藥使藥物維持一定的有效濃度。靜脈注射抗結核藥物通過血-腦屏障達不到有效血藥濃度，異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療在中晚期兒童TMB中廣泛使用[14]。異煙肼是抗結核一線藥物，對活動期結核桿菌有強大的殺菌作用，因具有毒性小、穿透性好、安全性較高等優點而作為首選藥物。地塞米松是一種人工合成的皮質類固醇，具有抗毒、抗炎、減少滲出及抗纖維等作用。這兩種藥物同時鞘內注藥可穿越血-腦屏障，直接提高藥物在CSF中的濃度，提供高濃度殺菌環境，達到有效的殺死CSF中的結核桿菌，減少炎性滲出，降低病變部位血管通透性，防止腦軟化、腦實質黏連，減少纖維組織增生及稠厚滲出物轉化成厚層結締組織的作用。可防止嚴重梗阻，而每次進行鞘內注藥之前使炎性細胞、大量蛋白及滲出物直接排出體外(置換CSF)，改善了顱內高壓，對TBM預后有重要意義。但是鞘內注藥有其適應征[1]：(1)顱內壓較高，應用糖皮質激素及甘露醇效果不明顯，但不急需做側腦室引流或沒有做側腦室引流條件的患者；(2)腦膜炎控制不好以致顱內壓難于控制者；(3)CSF蛋白量>3.0 g/L。本研究110例病例中只有1例病例CSF蛋白量3.6 g/L，其余病例均<3.0 g/L；應用糖皮質激素及甘露醇效果不明顯及腦膜炎控制不好以致顱內壓難以控制則需要治療過程中觀察以后才可判斷，對于鞘內注射的時機需要臨床醫生好好把握。文獻[15]報道抗結核治療開始時間的不同導致預后差別極大，甚至幾天的延遲都可能導致預后的極大差異，特別是對中晚期TBM患者應用有效的治療手段在CSF中保持足量的抗結核及糖皮質激素藥物濃度對其預后意義很大。本研究中兩組臨床療效對比觀察組預后良好高于對照組；觀察組臨床表現轉歸時間及住院時間均短于對照組；兩組開始抗結核藥物治療1周后CSF葡萄糖升高、細胞數及蛋白質下降程度觀察組優于對照組。對于安全性研究，兩組均未發生嚴重不良反應，提示安全性較高。本研究結果與眾多文獻[16-19]結果一致。此外，糖皮質激素靜注射治療中晚期TBM時給予大劑量[(0.6 mg/(kg·d)，分2～3次[3]]可迅速改善患者臨床表現，減少并發癥和并速率，提高治愈率[20]。兒童TBM患者開始抗結核藥物治療時除乙胺丁醇外，所有抗結核藥物(包括氟喹諾酮類)均建議使用推薦劑量范圍的高限[3]。

綜上所述，兒童TBM的治療早期采用有效治療方法對其預后有重要意義。早期足量的抗結核藥物及大劑量糖皮質激素治療的基礎上，盡早采用異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療能有效的改善患者的病情，縮短住院時間，改善預后有重要意義。