PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的腓骨肌萎縮癥1例

林文鑫，王春莉，鄭必霞，周瑋，鄭幗，張霞，黃艷軍

腓骨肌萎縮癥(CMT)是周圍神經(jīng)病變引起的遺傳病，CMT1型是最常見的亞型，約占所有病例的70%，常在20歲之前發(fā)病[1]。癥狀輕微者可僅有感覺不適甚至無癥狀，而嚴(yán)重者可導(dǎo)致癱瘓或殘疾。目前已有超過100個基因被確定與CMT及其相關(guān)疾病的病因相關(guān)[2]。基因檢測已成為對該病早期診斷的重要工具。現(xiàn)報告1例由PMP22基因1至5號外顯子單倍重復(fù)導(dǎo)致的CMT患兒的臨床資料如下。

1 臨床資料患兒，女，11歲9月。因“步態(tài)異常7年余”于2019年9月17日至我院門診就診。患兒智力發(fā)育正常，運動發(fā)育較一般同齡兒稍落后，2歲齡可獨走，約4歲齡發(fā)現(xiàn)步態(tài)異常，表現(xiàn)為跨域步態(tài)，右下肢明顯，進(jìn)行性加重，無感覺異常，否認(rèn)有足部外傷病史。至其他三級醫(yī)院行脊柱正側(cè)位片及EMG分別提示脊椎側(cè)彎及周圍神經(jīng)損害，遂至我院神經(jīng)科門診就診。父親體健，母親和外婆均有不同程度弓形足及步態(tài)異常。入院查體：脊柱側(cè)彎。弓形足，雙足背屈無力，跖屈弱。雙下肢肌力Ⅲ～Ⅳ級，雙上肢肌力正常，四肢肌張力正常，腱反射未引出，病理征陰性。實驗室檢查：脊柱正側(cè)位片示腰椎輕度側(cè)彎，S1椎體可見隱裂。全脊柱MRI平掃示脊柱側(cè)彎，胸腰段為著。頭顱MRI平掃+MRA未見明顯異常。EMG示上下肢多發(fā)運動、感覺周圍神經(jīng)損害(脫髓鞘合并軸索損害)，其中正中神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度9.5 m/s，尺神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度8.3 m/s。綜合檢查結(jié)果及家族史高度提示遺傳性周圍神經(jīng)病，進(jìn)一步行全外顯子組測序(北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)顯示，患兒17號染色體存在大片段CNV，是位于chr17:14095305至15466762區(qū)段的單倍重復(fù)，大小約1 M。將正常對照樣本與先證者及父母樣本進(jìn)行同組qPCR檢測，以ALB基因為內(nèi)參基因，對目標(biāo)PMP22基因1至5外顯子的拷貝數(shù)進(jìn)行檢測(熒光定量PCR法)顯示，患兒及患兒母親PMP22基因1至5外顯子的拷貝數(shù)與正常對照的比值約為1.5，提示患兒及患兒母親PMP22基因的1至5外顯子存在單倍重復(fù)；患兒父親PMP22基因1至5外顯子的拷貝數(shù)與正常對照的比值約為1.0，提示患兒父親PMP22基因的1至5外顯子拷貝數(shù)正常(圖1)。結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、EMG及基因報告結(jié)果，臨床診斷為CMT。給予甲鈷胺片口服營養(yǎng)神經(jīng)，并轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行相關(guān)康復(fù)訓(xùn)練。隨訪1年余，患兒步態(tài)異常及弓形足癥狀有好轉(zhuǎn)。

圖1 PMP22基因外顯子1至5單倍重復(fù)qPCR驗證結(jié)果。ALB-Q：內(nèi)參基因；PMP22-1Q：PMP22基因外顯子1；PMP22-3Q：PMP22基因外顯子3；PMP22-5Q：PMP22基因外顯子5

2 討論CMT也稱為遺傳性運動感覺神經(jīng)病(HMSN)，是一組以進(jìn)行性肌無力、感覺異常和神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常為特征的遺傳性神經(jīng)病，根據(jù)正中神經(jīng)或尺神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)可分為CMT1(脫髓鞘型)(MNCV<38 m/s)及CMT2(軸突型)(MNCV≥38 m/s)。但神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低程度不能反映疾病的臨床嚴(yán)重程度[3-4]。既往報道CMT患病率為1/2 500，挪威阿克爾修斯縣東部的CMT患病率是1/1 214，是挪威西部的發(fā)病率(1/2 500)的2倍[5]。西班牙、意大利、冰島和日本的發(fā)病率分別為1/3 500、1/5 700、1/8 300和1/9 200[5]。最常見的遺傳模式是常染色體顯性遺傳，也有X連鎖遺傳和常染色體隱性遺傳，最常涉及的基因是PMP22(>50%)。由于沒有嚴(yán)格的基因型-表型相關(guān)性，CMT的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性。典型的臨床表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端無力、感覺、腱反射減弱或消失以及足部畸形，雙膝關(guān)節(jié)以下明顯肌萎縮，呈“仙鶴腿”。患者常在20歲之前發(fā)病，但疾病臨床進(jìn)展緩慢，一般不會影響預(yù)期壽命[2,6]。有些患者可出現(xiàn)脊柱側(cè)凸、感覺和自主神經(jīng)受累、呼吸損害、上肢受累、視覺或聽力障礙、錐體束征和智力遲緩等臨床表現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)可用于確定某些特定亞型[4]。目前，僅體格檢查和電生理檢查可用于評估CMT患者的疾病嚴(yán)重程度。

本例患兒腰椎輕度側(cè)彎，S1椎體可見隱裂；EMG示上下肢多發(fā)運動、感覺周圍神經(jīng)損害(脫髓鞘合并軸索損害)；患兒母親、外婆均有不同程度弓形足及步態(tài)異常。檢查結(jié)果及家族史高度提示患兒為遺傳性周圍神經(jīng)病，進(jìn)一步行全外顯子組測序顯示，患兒17號染色體存在大片段CNV，是位于chr17:14095305至15466762區(qū)段的單倍重復(fù)，大小約為1 Mb。這不僅與常見的1.5 Mb的染色體重復(fù)有所不同，且尚未見報道。熒光定量PCR驗證顯示，患兒及患兒母親PMP22基因的1至5外顯子存在單倍重復(fù)，患兒父親PMP22基因的1至5外顯子拷貝數(shù)正常，符合常染色體顯性遺傳致病機制。理論上，該家庭中母親生育任一胎，均有50%的患病風(fēng)險。既往PMP22基因重復(fù)突變多采用多重連接探針擴增方法進(jìn)行檢測，但該方法不能檢測出未知的點突變。本例采用全外顯子測序技術(shù)結(jié)合實時熒光定量PCR檢測驗證，可以為未知的點突變患兒提供精準(zhǔn)分子診斷，有效避免了漏診、錯診。

目前尚無針對CMT的有效藥物，臨床僅采用對癥治療。目前，無論是運動和矯形器治療，還是神經(jīng)節(jié)苷脂、肌酸以及口服抗壞血酸的藥理學(xué)方法，都沒有顯示出對CMT的明確效果[7]。由于本病臨床進(jìn)展緩慢，且缺乏有效評估指標(biāo)，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確評估口服抗壞血酸的療效[8]。對有家族史的妊娠期婦女進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷是減少CMT發(fā)病率的有效手段，通過早期干預(yù)，盡快、盡早的康復(fù)訓(xùn)練可積極改善預(yù)后，避免嚴(yán)重臨床后遺癥的產(chǎn)生。

相信隨著對CMT發(fā)病機制與致病基因的進(jìn)一步研究，對評估指標(biāo)進(jìn)一步完善，對疾病進(jìn)行早期診斷與早期干預(yù)，CMT的治療前景會越來越開闊，治愈CMT將會成為一種可能。