快速眼球運動睡眠期行為障礙合并脊髓小腦性共濟失調(diào)1例

張萍，厲雪艷，孔曉藝，陳貴海，葛義俊

脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)是一類具有較高病死率和病殘率的遺傳異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，已發(fā)現(xiàn)超過40種不同遺傳亞型，以SCA3型最常見，約占0.4%～92.0%[1-2]。目前我國關(guān)于SCA3合并睡眠障礙的研究相對較少，SCA3合并快速眼球運動(REM)睡眠期行為障礙(RBD)更是鮮有報道。現(xiàn)總結(jié)1例以失眠和RBD為首發(fā)癥狀的SCA3診療過程如下。

1 病例男，53歲。因“失眠、多夢1年加重伴行走不穩(wěn)、吐詞不清3個月”于2017年8月22日入院。患者1年前在無明顯誘因下出現(xiàn)失眠、多夢，至當?shù)蒯t(yī)院就診。予以“舒樂安定”口服，失眠好轉(zhuǎn)后自行停藥。5個月前失眠癥狀又加重，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠淺多噩夢，并出現(xiàn)日間行走不穩(wěn)。患者擔心可能患帕金森病(PD)，整日唉聲嘆氣，情緒低落，入我科就診。住院期間予右佐匹克隆和舍曲林治療2周，患者入睡困難稍有改善，自動出院。近3個月來患者行走不穩(wěn)加重，伴有吐詞不清，持物不穩(wěn)，并4次在夜間墜床。既往體健，否認軀體疾病史。無煙酒嗜好，無吸毒史，否認有中毒及代謝病史。已婚育1子1女，均體健。父親2012年因帕金森綜合征繼發(fā)肺部感染去世，母親健在，兄妹均體健。入院查體：血壓127/80 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。意識清楚，對答切題、語言欠流利，吐詞不清，記憶力及定向力尚正常，計算力和執(zhí)行力下降。未見眼球突出，未見角膜K-F環(huán)，眼球活動正常，有輕度水平眼震。伸舌居中，有舌肌纖顫，四肢肌力肌張力正常，雙下肢腱反射亢進，閉目難立征(+)，雙側(cè)指鼻試驗(+)，跟-膝-脛實驗(+)。未見明顯肌肉萎縮，痛覺與本體感覺正常。雙側(cè)Babinski征(+)，腦膜刺激征(-)。走路寬基步態(tài)、搖擺不穩(wěn)，不能走直線。MMSE 27分，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表13分，漢密爾頓焦慮量表11分，漢密爾頓抑郁量表13分。患者書寫表現(xiàn)為“寫字過大癥”。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫十項、男性腫瘤十項、甲狀腺功能、ENA多肽譜十三項均正常。EEG與ECG未見異常；腹部、甲狀腺彩超均未見明顯異常；雙下肢EMG提示輕度神經(jīng)源性損害；頭顱MRI示小腦輕度萎縮。行整夜視頻多導睡眠監(jiān)測(PSG)示睡眠效率72.5%，入睡潛伏期44 min，N1期睡眠占44%，N2期睡眠占38%，N3期睡眠占6%，REM期睡眠占12%，REM潛伏期135 min，夜間覺醒次數(shù)19次，覺醒時間49 min。睡眠中未見呼吸暫停事件和周期性肢體運動事件。REM期有下頜肌電增高，視頻監(jiān)測可見患者夜間有踢腿動作(圖1)，晨起詢問患者夜間做夢時被動物追咬而驅(qū)趕。與患者溝通后行基因檢測。

圖1 PSG結(jié)果。在REM期下頜肌電呈失遲緩現(xiàn)象，視頻可見患者有踢腿動作

采用PCR-STR分析法檢測SCA1、2、3、6、7、8、12、17等常染色體顯性遺傳共濟失調(diào)的亞型，發(fā)現(xiàn)SCA3型相關(guān)基因ATXN3基因上的CAG重復數(shù)為74次。符合SCA3臨床診斷標準(圖2)。綜合入院診斷為：SCA3合并RBD。治療上予以氯硝西泮0.5 mg 1次/晚，美多芭0.125 mg 1次/晚，丁螺環(huán)酮5 mg 3次/d。逐漸調(diào)整劑量為氯硝西泮1 mg 1次/晚，美多芭0.125 mg 2次/d，丁螺環(huán)酮 10 mg 3次/d，患者好轉(zhuǎn)出院。2018年2月8日門診隨訪，自覺一般情況較前改善明顯，寫字過大癥較前改善，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表6分，漢密爾頓焦慮量表5分，漢密爾頓抑郁量表7分。復查PSG示睡眠效率提高至88.7%，N1期19%，N2期49%，N3期17%，REM期15%，睡眠潛伏期11min，覺醒7次，覺醒時間14 min。夜間睡眠質(zhì)量改善，睡眠中未見下頜肌電失遲緩現(xiàn)象。

圖2 基因檢測報告。SCA3型相關(guān)基因ATXN3基因上的CAG重復74次，超出正常范圍

2 討論SCA3臨床癥狀多樣，包括小腦共濟失調(diào)、帕金森綜合征、肌張力障礙、下運動神經(jīng)元疾病、肌張力障礙等，部分患者還表現(xiàn)為一些非運動癥狀，往往在SCA3診斷不足時就可頻繁和嚴重的出現(xiàn)[3-4]。這些癥狀包括睡眠和情緒障礙、疼痛/痙攣、自主神經(jīng)失調(diào)、認知缺陷、精神癥狀、嗅覺缺陷、疲勞和營養(yǎng)問題，可先于小腦癥狀出現(xiàn)[5]。目前我國關(guān)于SCA3合并睡眠障礙的研究相對較少，宿長軍等[6]曾報道1例SCA3繼發(fā)不寧腿綜合征。RBD是一種特發(fā)性或與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病,以REM睡眠期間伴隨夢境及肢體活動為特征,發(fā)作時的暴力行為可造成自身及同床者傷害并破壞睡眠[7]。RBD在SCA3患者中發(fā)病率較普通人群高，可能高達50%[8]。這種高發(fā)病率提示兩者之間存在某種病理生理機制方面的聯(lián)系，但具體相關(guān)病理生理學機制仍有待進一步的研究。RBD的發(fā)病機制來自于REM睡眠弛緩的神經(jīng)回路的破壞。與RBD相關(guān)的腦干回路包括背側(cè)被蓋亞核(亞藍核復合體)、巨細胞網(wǎng)狀核、中縫背核等[7]。RBD患者基底節(jié)區(qū)的解剖學也會發(fā)生病變，神經(jīng)影像學研究顯示紋狀體多巴胺能活動減少。約40%～65%的RBD患者可以比神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如PD、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆和單純性自主神經(jīng)功能障礙的臨床癥狀出現(xiàn)更早[8]。故有學者[9]提出RBD可能是神經(jīng)退行性疾病的早期階段，而SCA3亦以廣泛而復雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變?yōu)樘卣鳌Ｑ芯縖8]發(fā)現(xiàn)，SAC3患者在SPECT下可見明顯的黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運體密度減少，且RBD與黑質(zhì)鐵負荷異常及中腦膽堿能、腦橋去甲腎上腺素系統(tǒng)關(guān)系密切。推測由于CNS廣泛彌漫的變性導致的紋狀體及紋狀體外區(qū)域多巴胺系統(tǒng)及黑質(zhì)鐵負荷異常以及中腦膽堿能、腦橋去甲腎上腺素系統(tǒng)異常是SCA3患者RBD高發(fā)的原因，但仍需證實。

研究[10]顯示，SCA3患者的睡眠效率和REM睡眠百分比與共濟失調(diào)癥狀的進展呈負相關(guān)，同時作者觀察到REM睡眠的減少可能會影響RBD的評估。這可能是臨床上對SCA3的RBD癥狀識別及報道較少的原因。因此，總結(jié)此例以失眠和RBD癥狀首發(fā)，后逐漸出現(xiàn)共濟失調(diào)和運動受損癥狀的病例，以期為臨床醫(yī)生早期明確診斷和治療提供參考。

臨床上SCA3患者的RBD并非單一出現(xiàn)，常合并出現(xiàn)多種問題，增加了診斷和治療的難度。首先，需要全面評估是否合并其他睡眠問題，如入睡前腿部不適、有無夜間睡前幻覺或睡眠癱瘓、有無夢魘等。整夜PSG因為能同時記錄腦電、肌電、心電、腿動、呼吸等多項指標，是臨床上診斷睡眠障礙疾病的“金標準”。必要時還可行多次睡眠潛伏期試驗來排除日間嗜睡等問題。其次，SCA3合并睡眠問題的治療需要評估患者的具體情況，注意情緒等問題及藥物之間的相互作用。目前SCA3治療尚缺乏顯著有效的措施。近年來研究[11]顯示，5-羥色胺1A受體激動劑丁螺環(huán)酮等能改善其臨床癥狀，小劑量的左旋多巴等亦能改善錐體外系癥狀。氯硝西泮目前為治療RBD的B級推薦藥物，在改善患者夜間睡眠的同時能顯著減少夜間異常肢體運動，通常劑量為0.25～2 mg[7]。多巴胺及多巴胺受體激動劑和抗抑郁藥物對SCA3和RBD也有一定的臨床價值，但需根據(jù)個體情況進行配伍。本例通過上述方案治療半年后隨訪顯示患者臨床癥狀明顯改善。