表現為小腦蚓部發育不良和雙側基底節鈣化的母系遺傳性糖尿病伴耳聾報告1例

何妮，馮芹，王淳

母系遺傳性糖尿病伴耳聾(MIDD)屬于線粒體病，為A3243G基因突變所致。線粒體病的CNS改變部分可合并雙側基底節區鈣化(BGC)，但同時合并腦干萎縮、小腦蚓部發育不良和小腦萎縮的病例較少[1]。本例MIDD患者青年發病，除了患糖尿病、雙側神經性耳聾外，CNS的影像學顯示該患者還同時合并BGC和腦干、小腦半球萎縮，小腦蚓部發育不良，本文對由于A3243G基因突變所致MIDD的近20年文獻進行了回顧和總結，發現類似病例報告極少，屬于罕見病例。現報道如下。

1 病例患者，男，29歲，未婚，公司職員。因“被發現言語不清、反應遲鈍5 d”于2017年1月4日來我院就診。5 d前家屬及鄰居發現患者言語不清，基本內容能理解，語速及動作緩慢。反應遲鈍，近記憶力下降，有小便失禁。不伴頭痛嘔吐發熱、抽搐及肢體活動障礙等。既往史及家族史：患者2年前因“神經性耳聾”安置助聽器；父母均于十多年前病故，父親死于“肝硬化”，母親死于“腦出血”。外婆有糖尿病，有一姐姐身體健康。入院查體：身材較常人矮小(158 cm左右，較其姐姐矮)，反應稍遲鈍，定向力正常，計算力下降(100-7=93，93-7=84)。顱神經查體無明顯陽性體征。四肢肌張力正常，肌力V級，深淺感覺正常。腱反射四肢對稱。病理征陰性。指鼻試驗及跟-膝-脛試驗陰性，Romberg征陰性，步態正常，稍顯緩慢。頭顱CT及MRI示雙側基底節區大片對稱性鈣化，雙側小腦半球及腦干體積明顯小于正常，小腦蚓部未發育(圖1)。腦干聽覺誘發電位示雙側聽神經通路未引出確切波形。入院后查甲狀腺功能五項正常，甲狀旁腺激素：10.4 pg/ml(稍低)。血、尿常規正常。隨機血糖：34.29 mmol/L，血鈣1.69 mmol/L(稍低)，血磷1.26 mmol/L(正常)。血氣分析：乳酸2.1 mmol/L。入院后予以胰島素控制血糖后患者認知功能、言語不清等癥狀改善，未再出現小便失禁。后因血糖控制不佳轉內分泌科。C肽及胰島素釋放試驗示胰島功能差，診斷糖尿病(類型待定)。予以胰島素控制血糖后出院。由于患者發病年齡早、小腦蚓部發育不良，故考慮遺傳性疾病的可能性大。結合患者有糖尿病、雙耳耳聾、患者外婆有糖尿病考慮線粒體病。予以送檢血標本查線粒體環基因檢測，結論為3243A>G突變，突變比例24.78%(圖2)。診斷MIDD，予以艾地苯醌、輔酶Q10和B族維生素治療?；颊吒改敢讶ナ?，其姐姐完善血糖和頭顱CT檢查未見異常，并表示不生育故未行基因檢測。在半年后的一次隨訪時發現患者不幸因車禍去世。

圖1 患者頭顱影像學資料。A：頭顱CT示小腦腦干萎縮，蚓部未發育(粗白箭頭)；B、C：頭顱CT示基底節區對稱性鈣化(粗黑箭頭)；D：MRI T1軸位示小腦腦干萎縮，蚓部未發育(細白箭頭)；E：MRI T1軸位示基底節區對稱性鈣化(細黑箭頭)；F：MRI T2矢狀位示小腦蚓部缺失，腦干小腦萎縮(短黑箭頭)

圖2 線粒體環基因檢測報告。紅箭頭所示患者樣本m.3243A>G雜質性突變，突變比例24.78%

2 討論MIDD是線粒體病中的一個臨床表型，其突變基因是線粒體DNA(mtDNA)3243A>G。線粒體病是一組由mtDNA或核DNA(nDNA)缺陷導致線粒體結構核功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病[2]。1962年由瑞典內分泌學家Rolf Luft首次報道。其中mtDNA 3243A>G是最常見的一種突變，臨床表型為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS),約占80%[3]。mtDNA 3243A>G突變的表型除了MELAS外，還有以下表型：進行性眼外肌麻痹、身材矮小、耳聾、肌病、糖尿病、癲癇、共濟失調、舞蹈癥、腎病等[4-5]。之所以會有如此多的表型，目前認為與3243A>G突變比例相關，如突變比例超過90%則表現為卒中樣發作、癡呆、癲癇和共濟失調，如突變比例<50%則可能只出現進行性眼外肌麻痹、耳聾等[6]。本例患者突變比例是24.78%，故除了糖尿病和耳聾，沒有明顯的神經系統受累的臨床表現。但該例患者同時合并BGC和小腦蚓部發育不全、腦干萎縮等影像學改變。據1篇215例病例的文獻[7]報道，線粒體病中約17%合并BGC。線粒體病合并BGC的可能的機制為線粒體基因突變導致細胞內鈣調節受損，鈣鹽更易沉積于此處；同時基底節細胞內線粒體和細胞色素C因能量產生不足而代償性增加，當細胞死亡時，線粒體富含的銅、鐵等金屬物質也沉積在局部，逐漸形成對稱性鈣化。Guillausseau等[8]報道的54例MIDD的研究里，小腦性共濟失調的只有1例。合并腦干萎縮的MIDD的報道的更少。這類合并小腦發育不全、腦干萎縮的病例需與其它先天性或遺傳性疾病，如Cockayne氏綜合征、Dandy-Walker綜合征等疾病鑒別，但這類疾病通常不伴有基底節區鈣化。本例同時合并BGC、小腦蚓部發育不良、小腦、腦干萎縮的實屬罕見，故予以報道。臨床上通過結合患者起病年齡早、糖尿病、耳聾、BGC、小腦發育不全、腦干萎縮等特征對下一步檢查方向、特別是縮小基因檢測的范圍明確診斷具有重要的指導意義。