結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床及遺傳學(xué)特點(附1家系報告)

楊錦霞,孫啟英,楊光

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)是一種較為罕見的神經(jīng)皮膚綜合征，發(fā)病率為 1/10 000～1/6 000[1]，臨床表型具有高度異質(zhì)性，可累及皮膚、神經(jīng)、泌尿、心血管等。TSC為常染色體顯性遺傳病，其致病基因為TSC1和TSC2基因。TSC1基因變異者較少見，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

先證者，女，26歲，因“發(fā)作性肢體抽搐伴意識喪失3個月”于2019年6月就診于我院。患者3個月前工作時突然出現(xiàn)意識喪失，雙眼向上凝視，肢體抽搐，上肢屈曲，下肢伸直，持續(xù)約1～2 min后緩解，上述癥狀反復(fù)發(fā)作，共發(fā)作4次，每次發(fā)作形式類似。患者無智能減退，讀書時學(xué)習(xí)成績可。外院診斷為“癲癇”。口服丙戊酸鈉，發(fā)作控制不佳，為進一步診治收入我院。入院查體：神清，言語流利，記憶力、定向力、理解力、計算力粗測正常。顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，深淺感覺粗測正常。腱反射正常，病理征陰性，共濟運動正常。后頸部皮膚可見片狀紅色血管纖維瘤(圖1A)，腰背部皮膚可見鯊革樣斑(圖1B)。血常規(guī)未見明顯異常。胸部CT平掃示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影(圖2)，頭顱CT平掃示顱內(nèi)多發(fā)室管膜下鈣化結(jié)節(jié)(圖3)。腹部肝膽脾胰及泌尿系彩超未見明顯異常。MMSE 29分，大專學(xué)歷。該家系三代共3例臨床癥狀患者，其中先證者母親(Ⅱ1)及姨媽(Ⅱ4)均有類似癇性發(fā)作史，背部皮膚均有鯊革樣斑。家族中第二代、三代均有類似臨床表現(xiàn)者，符合常染色體顯性遺傳特征(圖4)。

圖1 皮膚改變。A：頸部血管纖維瘤；B：腰骶部鯊革樣斑

圖2 胸部CT示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影

初步診斷：TSC。先證者及家屬簽署知情同意書后行基因檢測：使用直接測序法發(fā)現(xiàn)該家系中先證者、先證者母親、先證者姨媽在TSC1基因第20號外顯子第2 509位與第2 512位堿基之間缺失了AACA四個堿基(圖5)，為c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs) 移碼變異。該家系表型正常家系成員均未攜帶該變異，故認為TSC1基因c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs)移碼變異為該家系致病突變。TSC確診。予以左乙拉西坦0.5 g，2次/d。服藥3個月后發(fā)作頻率明顯減少。

圖3 頭顱CT示顱內(nèi)多發(fā)室管膜下鈣化結(jié)節(jié)

圖4 家系圖

圖5 先證者測序結(jié)果。A：正常對照；B：TSC1基因第20號外顯子第2 509位與第2 512位堿基之間缺失了AACA四個堿基

2 討 論

TSC是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，典型三聯(lián)征為皮膚改變、癲癇發(fā)作、智力損害。TSC的基因型與臨床表型具有高度異質(zhì)性。即使是同一家系內(nèi)的、具有相同突變類型和相同環(huán)境的患者，也可能出現(xiàn)顯著不同的臨床表現(xiàn)[2]。

TSC患者的病理基礎(chǔ)是錯構(gòu)瘤，可呈現(xiàn)為皮膚錯構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、顱內(nèi)室管膜下錯構(gòu)瘤、肺淋巴管肌瘤、腎臟錯構(gòu)瘤等[3]。皮膚錯構(gòu)瘤可表現(xiàn)為較具特征的面部血管纖維瘤、多發(fā)膠原瘤、鯊革樣斑、甲周纖維瘤等[4]。顱內(nèi)錯構(gòu)瘤易發(fā)生鈣化，因此TSC患者頭顱CT常可見室管膜下鈣化結(jié)節(jié)或皮質(zhì)結(jié)節(jié)[5]。本例中先證者因癲癇發(fā)作就診，皮膚改變表現(xiàn)為鯊革樣斑及血管纖維瘤，CT平掃可見室管膜下結(jié)節(jié)，根據(jù)國際TSC聯(lián)盟2012年修訂后的TSC的診斷標準[6]，可臨床診斷為TSC。本家系臨床表現(xiàn)符合既往文獻報道的TSC的臨床特征。

TSC的致病基因為編碼錯構(gòu)瘤蛋白的TSC1和編碼馬鈴薯球蛋白的TSC2基因。家系中以TSC1基因突變?yōu)橹鳎l(fā)患者中TSC2基因突變者較多。錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白可形成異二聚體(Tuberin-Hamartin復(fù)合物)，可以抑制雷帕霉素機制靶蛋白(mTOR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對細胞增殖、分化有重要作用。當TSC基因發(fā)生突變時，Tuberin-Hamartin復(fù)合物形成受阻，對mTOR信號通路的抑制減低，導(dǎo)致蛋白合成增加和細胞增殖增加，從而形成錯構(gòu)瘤[7-8]。TSC1、TSC2基因突變數(shù)目已證實有一千多種，其突變類型多種多樣。本家系中患者TSC1基因c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs)移碼變異國內(nèi)外均已有文獻[9-10]報道為致病突變，dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄(rs118203707)。綜合考慮，認為此變異為該TSC家系的致病突變，符合TSC的遺傳學(xué)特征。

TSC的治療主要為對癥治療，其中癲癇的控制至關(guān)重要。TSC患者最常用的抗癲癇藥物為卡馬西平、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等。有研究[11]提出將丙戊酸鈉作為TSC全面性發(fā)作的一線單藥治療方法，但也有研究[12]表明，在成人TSC患者中使用左乙拉西坦控制癲癇效果較好。mTOR抑制劑如雷帕霉素、依維莫司在治療癲癇方面的作用也已有研究[13]。針對藥物難治性癲癇，必要時還需考慮手術(shù)治療。本家系先證者為育齡期女性，考慮到丙戊酸鈉的不良反應(yīng)，遂更換為左乙拉西坦治療，治療效果與文獻[12]所報道的一致。

TSC臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。臨床診斷及基因檢測均是診斷TSC的金標準，深入認識該病臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征，進一步掌握其基因診斷方法，有助于早期診斷該病，減少漏診率和誤診率。