參芪降糖顆粒聯(lián)合利拉魯肽用于二甲雙胍治療失效的2型糖尿病患者的應(yīng)用價(jià)值

蒙緒標(biāo) 劉婷婷 符蘭芳 熊青 林珠

海南省海口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（海口570208）

近年來(lái)，糖尿病在我國(guó)的發(fā)病率日益增加，且發(fā)病年齡日益年輕化，目前有超過(guò)1 億［1］的患者正在承受糖尿病及其引發(fā)的并發(fā)癥，其中95%以上的糖尿病為2 型糖尿病。二甲雙胍［2］是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥，但是臨床發(fā)現(xiàn)隨著病情進(jìn)展單獨(dú)使用二甲雙胍有時(shí)無(wú)法有效調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖水平，因此急需尋找其他降糖藥治療二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者，而在選用聯(lián)合治療藥物時(shí)應(yīng)盡量選用不同作用機(jī)制存在協(xié)同作用的藥物，以對(duì)抗復(fù)雜的病理生理機(jī)制。利拉魯肽是一種用于治療2 型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1長(zhǎng)效類似物［3］，可以長(zhǎng)效保護(hù)胰島β細(xì)胞，改善血糖水平。近年來(lái)，中藥制劑逐漸成為糖尿病臨床治療的熱點(diǎn)，薛光輝等［4］發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆粒具有益氣養(yǎng)陰，滋脾補(bǔ)腎的功效，可用于治療2 型糖尿病。此外，LI 等［5］發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆粒可改善胰島素抵抗指數(shù)，有效降低2 型糖尿病血糖水平。因此，本研究擬考察參芪降糖顆粒聯(lián)合利拉魯肽在二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病中的應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象為2017年4月至2019年10月于本院就診并接受治療的150 例2 型糖尿病患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 三組，每組各50 例，年齡35 ～60 歲。三組患者在年齡和性別、病程、BMI 等臨床資料見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行，患者及家屬簽訂知情同意書。

表1 三組患者的臨床資料Tab.1 Clinical treatment of three groups of patients±s

表1 三組患者的臨床資料Tab.1 Clinical treatment of three groups of patients±s

組別例數(shù)年齡（歲）性別（男/女）病程（年）BMI（kg/m2）A組B組C組F/χ2值P值50 50 50 49.21±8.27 47.86±8.73 49.13±5.44 0.494 0.611 23/27 28/22 24/26 1.120 0.571 5.12±1.39 4.87±1.25 4.92±1.57 0.440 0.645 28.93±5.71 28.11±4.47 27.52±4.56 1.025 0.361

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者已確診患有2型糖尿病，臨床癥狀符合中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017年版）對(duì)2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）患者僅服用過(guò)二甲雙胍，且服藥劑量達(dá)到藥物最大耐受劑量（2 g/d），服藥時(shí)間1 個(gè)月以上，糖化血紅蛋白水平控制不佳在＞7%；（3）患者認(rèn)知和社交無(wú)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）備孕或妊娠期患者；（2）患有其他類型糖尿病的患者；（3）胰腺和甲狀腺功能障礙，患者近期服用過(guò)其他影響糖代謝的藥品；（4）因其他疾病導(dǎo)致肝腎和胰腺功能受損。

1.3 方法給予患者基礎(chǔ)治療，主要包括飲食、運(yùn)動(dòng)等。保持患者原二甲雙胍（規(guī)格：0.5 g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，中美上海施貴寶制藥）的使用方案，口服給予2 g/d。在此基礎(chǔ)上對(duì)A 組給予利拉魯肽注射液（規(guī)格：18 mg/3 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，丹麥諾和諾德公司）第1 周皮下注射劑量為0.6 mg/d，自第2 周起增至1.2 mg/d，每天1 次，治療3 個(gè)月。B 組給予參芪降糖顆粒（規(guī)格：3 g/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950075，魯南厚普制藥），每天3 次，每次1 g，治療3 個(gè)月。C 組在基礎(chǔ)治療和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽聯(lián)合參芪降糖顆粒，利拉魯肽和參芪降糖顆粒的治療方案同A、B 組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血糖指標(biāo)分別采集三組患者治療前后的指尖血糖樣本，并通過(guò)血糖儀（華益）測(cè)定空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2h-PG）。分別采集三組患者治療前后的靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min（3 000 r/min），取上層血清通過(guò)高效液相色譜法檢測(cè)三組組治療前后的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.4.2 療效空腹血糖≤6.1 mmol/L，餐后2 h 血糖≤7.8 mmol/L 記作顯著有效；空腹血糖≤7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L 記作有效；空腹血糖和餐后2 h 血糖均無(wú)改善則為無(wú)效［7］。治療有效率=顯著有效率+有效率。

1.4.3 內(nèi)脂素分別采集三組患者治療前后的靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min（3 000 r/min），取上層血清采用人內(nèi)脂素檢測(cè)試劑盒（北京方程生物科技有限公司）通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定內(nèi)脂素水平。

1.4.4 胰島功能采用胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素β細(xì)胞抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)價(jià)胰島功能。HOMA-β=20×空腹胰島素（FINs）/（FPG-3.5），HOMA-IR=FPG×FINs/22.5。其中，采用放射免疫法測(cè)定FINs。

1.4.5 中醫(yī)證候積分比較觀察并對(duì)比三組患者治療前后的中醫(yī)證候積分，觀察患者是否有以下癥狀：口干舌燥，心悸煩躁，盜汗失眠，四肢乏力等。輕度癥狀記作1 分，中度癥狀記作2 分，重度癥狀記作3 分，無(wú)以上癥狀則記作0 分。

1.4.6 安全性評(píng)價(jià)記錄并對(duì)比三組治療過(guò)程中后的不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用軟件SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)治療前三組的血糖指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組的血糖指標(biāo)均明顯降低，且C組的FPG、2h-PG 和HbA1c水平均明顯低于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組僅FPG 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B 組和C 組治療前后的血糖指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A 組治療前后的FPG 和HbA1c 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后血糖指標(biāo)Tab.2 Three groups of blood glucose indicators before and after treatment±s

表2 三組治療前后血糖指標(biāo)Tab.2 Three groups of blood glucose indicators before and after treatment±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B 組治療后相比，bP ＜0.05；與C 組治療后相比，cP ＜0.05

mmol/L）2 h-PG（mmol/L）HbA1c（%）治療后治療前治療后治療前治療后組別A 組B 組C 組F 值P 值FPG（治療前9.5±1.7 9.2±2.0 9.5±1.9 0.429 0.652 8.9±1.8tbc 8.2±1.1tac 6.1±0.9tab 60.551＜0.001 13.1±2.9 12.8±2.8 13.9±2.6 2.108 0.125 12.3±2.7c 11.9±1.8tc 7.8±1.1tab 79.259＜0.001 9.4±2.1 9.2±1.6 8.8±1.7 1.42 0.245 8.3±1.6tc 7.9±1.2tc 7.2±0.8tab 10.022＜0.001

2.2 療效治療后A 組的總有效率為78%，B 組的總有效率為82%，C 組的總有效率為96%，C 組總有效率顯著高于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組的療效對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組治療后臨床療效Tab.3 The clinical efficacy of the three groups after treatment例（%）

2.3 內(nèi)脂素治療前三組的內(nèi)脂素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組的內(nèi)脂素水平均明顯降低，且C 組的內(nèi)脂素水平均明顯低于A 組和B組（P＜0.05），治療后僅A組和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的內(nèi)脂素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組治療前后內(nèi)脂素水平Tab.4 Visfatin levels before and after treatment in the three groups±s

表4 三組治療前后內(nèi)脂素水平Tab.4 Visfatin levels before and after treatment in the three groups±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B組治療后相比，bP ＜0.05；與C組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值內(nèi)脂素（μg/L）治療前28.4±8.6 27.8±8.7 28.1±9.3 0.057 0.944治療后21.3±5.2tc 20.1±4.9t 18.1±5.8ta 4.629 0.011

2.4 胰島功能治療前三組的胰島功能無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后三組的HOMA-β和HOMA-IR均明顯改善，且C 組的HOMA-β明顯高于A 組和B組（P＜0.05），治療后A 組和B 組的胰島功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組治療前后的胰島功能均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組治療前后胰島功能Tab.5 Pancreatic islet function before and after treatment in the three groups±s

表5 三組治療前后胰島功能Tab.5 Pancreatic islet function before and after treatment in the three groups±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B組治療后相比，bP ＜0.05；與C組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值HOMA-β治療前45.1±14.4 46.7±13.7 46.3±12.5 0.189 0.828治療后63.4±15.3tc 69.2±14.6tc 84.2±19.1tab 21.282＜0.001 HOMA-IR治療前3.5±1.5 3.2±1.1 3.4±1.4 0.646 0.526治療后3.0±0.9t 2.9±0.9t 2.7±0.7t 1.659 0.194

2.5 中醫(yī)證候積分治療前三組的中醫(yī)證候積分無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后三組的中醫(yī)證候積分均明顯降低，且C 組的中醫(yī)證候積分明顯低于A 組和B 組（P＜0.05）。治療后A 組和C 組、B 組和C 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的胰島功能差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 三組治療前后中醫(yī)證候積分Tab.6 Three groups of TCM syndrome scores before and after treatment±s

表6 三組治療前后中醫(yī)證候積分Tab.6 Three groups of TCM syndrome scores before and after treatment±s

注：與本組治療前相比，tP ＜0.05；與A 組治療后相比，aP ＜0.05；與B 組治療后相比，bP ＜0.05；與C 組治療后相比，cP ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值中醫(yī)證候積分治療前25.14±7.32 24.83±7.85 25.37±8.17 0.061 0.941治療后17.26±5.19tc 15.37±5.22tc 10.93±4.86tab 20.357＜0.001

2.6 安全性評(píng)價(jià)治療后A 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，B 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6%，C 組的總不良反應(yīng)發(fā)生率為12%，三組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。C 組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于A 組和B 組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 三組不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.7 The incidence of adverse reactions in the three groups例（%）

3 討論

糖尿病一種體內(nèi)糖代謝異常的臨床綜合征，目前臨床治療中尚無(wú)有效的根治方法［8］。二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥［9］，其治療機(jī)制是抑制肝糖原從而改善胰島素抵抗，但是部分2 型糖尿病患者服用二甲雙胍后控糖效果不佳。因此，臨床治療中需要聯(lián)合其他不同機(jī)制的降糖藥物［10］，協(xié)同治療日益復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。根據(jù)中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017年版）的指導(dǎo)，二甲雙胍作為經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床治療檢驗(yàn)的有效的降糖藥，是2 型糖尿病患者的首選，患者無(wú)不良反應(yīng)的前提下，二甲雙胍應(yīng)保留在治療方案中。2 型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制有胰島功能障礙和胰島素抵抗，因此，本研究保持使用可改善胰島素抵抗的二甲雙胍［11］，還采用可改善胰島功能障礙的利拉魯肽聯(lián)合治療二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者。近年來(lái)，中醫(yī)藥逐漸成為糖尿病治療的熱點(diǎn)，中國(guó)古代就對(duì)糖尿病有明確的記載，古代醫(yī)藥典籍中將糖尿病稱為“消渴癥”。中醫(yī)認(rèn)為消渴癥的病因是不良生活習(xí)慣導(dǎo)致脾胃失調(diào)，陰虛燥熱、氣血虧損，機(jī)體糖代謝異常，人體無(wú)法正常吸收能量（精氣），人體血糖水平異常增高從而影響其他組織功能。因此，中醫(yī)主張使用益氣養(yǎng)陰，滋脾補(bǔ)腎的中藥配方治療消渴癥。參芪降糖顆粒是一種主要成分為人參和黃芪的中藥復(fù)合制劑，近年來(lái)常用于治療消渴癥，其功效主要為改善氣血，補(bǔ)脾益腎［12］。

由血糖指標(biāo)結(jié)果可看出，治療后C 組的FPG、2h-PG 和HbA1c 水平均明顯低于A 組和B 組（P＜0.05），治療后A 組和B 組僅FPG 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明參芪降糖顆粒和利拉魯肽均可以有效改善二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者的血糖。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，治療后A組的總有效率為78%，B 組的總有效率為82%，C 組的總有效率為96%，C 組總有效率顯著高于A 組和B 組（P＜0.05）。說(shuō)明聯(lián)合用藥能夠更加有效控制血糖水平。當(dāng)人體血漿葡萄糖水平升高時(shí)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降低血糖水平［13］，利拉魯肽屬于人工合成GLP-1 長(zhǎng)效類似物—，使其可以代替與GLP-1受體結(jié)合，有效修復(fù)胰島β細(xì)胞［14］，改善胰島功能并延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期有效穩(wěn)定患者血糖水平［15］。參芪降糖顆粒中的人參皂苷可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素［16］，從而降低體內(nèi)血糖水平。此外，參芪降糖顆粒還可以提高物質(zhì)運(yùn)輸胰島素的能力［17］，從而提高胰島素的利用效率，實(shí)現(xiàn)更好降糖效果。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素作為新型的脂肪細(xì)胞因子，廣泛存在于機(jī)體脂肪組織中，能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，影響糖脂代謝，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，可調(diào)節(jié)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而降低體內(nèi)血糖水平發(fā)揮類胰島素效應(yīng)［18］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)［19］，2 型糖尿病患者的內(nèi)脂素水平高于正常人，對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步研究對(duì)于糖尿病患者的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。治療后三組的內(nèi)脂素水平均明顯降低，且C 組的內(nèi)脂素水平均明顯低于A 組和B組（P＜0.05），治療后僅A 組和C 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組治療前后的內(nèi)脂素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利拉魯肽和參芪降糖顆粒均可以有效降低患者的內(nèi)脂素水平，分析認(rèn)為利拉魯肽可以抑制多種炎性反應(yīng)的起始因子——核因子-κB 的激活［20］，從而降低機(jī)體內(nèi)脂素水平。此外，聯(lián)合用藥改善患者內(nèi)脂素水平的效果更佳，原因可能是參芪降糖顆粒中的人參皂苷通過(guò)調(diào)控AsTP3 及p-AKT/FoxO1 通路可調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝［21］，抑制高膽固醇血癥，減少內(nèi)臟脂肪堆積，從而降低內(nèi)脂素水平。

HOMA-IR 和HOMA-β常用于評(píng)估機(jī)體胰島素抵抗水平，HOMA-IR降低和HOMA-β提高說(shuō)明機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，即胰島功能發(fā)生改善。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，治療后三組的HOMA-β和HOMA-IR均明顯改善，且C 組的HOMA-β明顯高于A 組和B組（P＜0.05）。這是因?yàn)槔旊目梢杂行Ц纳埔葝u功能，保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而降低血糖水平。參芪降糖顆粒改善胰島功能的原因可能是，參芪降糖顆粒中的黃芪可以修復(fù)胰島β細(xì)胞，激發(fā)胰島β細(xì)胞活性，從而改善胰島功能［22］。此外，參芪降糖顆粒中的人參皂苷可抑制Na+-K+-ATP 通道活性［23］，降低胰島β細(xì)胞耗氧量，從而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞作用。因此，聯(lián)合用藥通過(guò)不同機(jī)制協(xié)同作用，改善胰島功能增強(qiáng)。

從中醫(yī)角度來(lái)看，治療后C 組的中醫(yī)證候積分明顯低于A 組和B 組（P＜0.05）。這是因?yàn)閰④谓堤穷w粒作為一種中藥復(fù)方制劑，其中人參可以補(bǔ)氣益脾，覆盆子可以養(yǎng)腎益肝，麥冬和地黃可以滋陰生津，五味子可以益氣生精等，諸藥配伍能夠滋脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、肺腎同調(diào)對(duì)治療消渴癥有明顯效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中西醫(yī)的聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而發(fā)揮更好降糖療效。

由安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，三組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。C 組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于A 組和B 組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這提示聯(lián)合治療并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。

本研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽和參芪降糖顆粒均可以改善二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病患者的血糖、內(nèi)脂素水平、胰島功能和中醫(yī)證候積分，但聯(lián)合用藥組有更好的降糖和調(diào)節(jié)胰島能力。此外，糖尿病是一種慢性疾病，口服給藥的參芪降糖顆粒的患者依順性更好，適合長(zhǎng)期使用。綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合參芪降糖顆粒在二甲雙胍治療失效的2 型糖尿病方面具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。但因本研究的研究對(duì)象數(shù)量有限，為單中心的臨床研究，之后仍需大樣本量的多中心研究加以佐證。