3D-pCASL及磁共振擴散峰度成像聯合應用對皮質下動脈硬化性腦病的診斷價值研究

何曉一，史浩，王均英

皮質下動脈硬化性腦病(subcortical arterioscleroti c encephalopathy，SAE)是皮質下血管性癡呆的一種慢性進展性狀態亞型[1-2]，常發病于55 歲以上的老年人。SAE 的發病率近年來不斷上升[3]，MRI 技術尤其是液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列對檢測腦白質病變十分敏感，成為確診SAE的首選檢查。盡管SAE在常規MRI 中具有典型特征，臨床中卻常被誤診為白質疏松癥，這屬于放射學術語，而SAE 的明確診斷更能反映疾病的進展狀態，對患者的進一步治療具有積極作用[4]。

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的多b值和多方向擴展的功能性MRI技術，可提供比DTI更加豐富的水分子非高斯擴散信息[5]。三維偽連續式動脈自旋標記(3D pseudo continuous arterial labeling，3D-pCASL)是一種以內源性動脈血作為示蹤劑來量化腦微結構血流量的MRI 技術，對于評估白質疏松癥患者的腦灌注具有重要意義[6]。筆者將DKI和3D-pCASL技術應用于SAE中，以探索兩種技術能否通過揭示SAE的一些病理生理學變化從而進一步提高診斷率。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。收集2019 年10 月至2020 年7 月就診于山東第一醫科大學第一附屬醫院并確診為SAE 的患者。簡易智能精神狀態量表(Mini-mental State Examination，MMSE)用來量化SAE 患者的認知功能障礙程度。SAE 組的納入嚴格按照Caplan 診斷標準[7]：(1)具有高血壓或其他全身性血管性疾病高危因素的中老年人；(2)進行性認知功能障礙；(3)局限性神經系統癥狀；(4)發病隱匿，進展緩慢、腦卒中病史、進行性癡呆為典型臨床表現；(5)影像學表現：①MRI 中存在廣泛的腦白質異常信號(包括雙側腦室周圍深部白質，放射冠，半卵圓中心等)，尤其是T2-FLAIR 序列中多發白質高信號；②具有不同程度的腦萎縮(雙側腦室周邊腦萎縮為著)伴雙側腦室不同程度擴大；③多發腔隙性腦梗。排除標準：(1)除外單純性腦白質疏松癥、阿茲海默病、多發性硬化及放射性腦白質損傷等白質特異性病變；(2) MRI 禁忌證或拒絕參 加 本 研 究 者。SAE 組 納 入35 例，男23 例，女12 例，年 齡60～85 歲，平均(72±6.59)歲。對照組納入標準：(1)年齡、性別與SAE 組匹配；(2)無腦血管、神經和精神病史；(3)顱腦MRI顯示未見腦白質異常信號，余結構顯示正常；(4) MMSE 評分均大于26 分，認知功能狀態正常。對照組納入33 例，男14 例，女19 例，年齡57～83 歲，平均(70±6.78)歲。SAE 組患者和對照組的受教育年限和MMSE評分分布見表1。本研究經過山東第一醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準[倫審字(S068)號]，受試者均已簽署知情同意書。

表1 受試者的一般情況比較Tab.1 General case comparison of study subjects

1.2 檢查方法

采用GE Healthcare 3.0 T MRI系統，標準8通道頭部線圈。受試者均采用仰臥位，頭先進。所有受試者均接受軸位T2 液體衰減反轉恢復(T2-FLAIR)、三維高分辨T1 加權解剖(3D T1-BRAVO)、3D-pCASL及DKI檢查。T2-FLAIR：TR 8000 ms，TE 88 ms，層厚5.0 mm，間隔6.5 mm；FOV 24 cm×24 cm；矩陣512×512，翻轉角110°。3D T1-BRAVO：TR 8.35 ms，TE 3.34 ms，層厚1.2 mm，間隔1.2 mm；FOV 20 cm×20 cm，矩陣512×512，翻轉角12°；3D-pCASL參數：TR 4632 ms，TE 10.5 ms，層厚4 mm，層數42；FOV 24 cm×24 cm，矩陣128×128，翻轉角111°，標記后延遲時間1525 ms。DKI 參數：TR 2000 ms，TE 72 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm；FOV 26 cm×26 cm，矩陣256×256，翻轉角90°；15 個方向，5 個b 值(400、800、1200、1600和2000 s/mm2)。

1.3 MR圖像分析及數據處理

由2名有經驗的影像學診斷醫師對圖像進行分析。SAE組分為2種感興趣區(region of interest，ROI)(面積統一為25～30 mm2)，分別為SAE組病灶區(T2-FLAIR表現為陽性ROI，包括額頂葉及雙側腦室額角、枕角旁白質)和SAE 組表現正常白質區(T2-FLAIR表現正常腦白質ROI，包括鄰近病灶組正常白質區域、顳葉白質和胼胝體膝/壓部)，對照組取與以上相對應的ROI。每個ROI 均測量并計算各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)值、軸/徑向擴散系數(axial/radial diffusivity，Da/Dr)值、峰度各向異性分數(anisotropy fraction of kurtosis，FAk)值、平均峰度系數(mean kurtosis，MK)值 和 軸/徑 向 峰 度 系 數(axial/radial kurtosis，Ka/Kr)值。測量SAE組白質病灶區、顳葉白質、胼胝體膝/壓部和對照組相應ROI 的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)值。通過GE AW4.6 后處理工作站分析DKI/ASL 數據，得到各參數圖像，在b=0 或3D T1-BRAVO 圖像中勾畫每個ROI 區，每個ROI自動復制到對應的FA、MD、Da、Dr、FAk、MK、Ka、Kr和CBF參數圖像中，三組之間的ROI 面積盡量一致，盡量避免腦室和腦溝，連續測量2次并取平均值(圖1～5)。

1.4 統計學分析

采用GraphPad prism 8.0.2 軟件進行統計學分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。將測量的所有DKI參數值進行正態性檢驗(Kolmogorov-Smirnov 檢驗)和方差齊性檢驗。運用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)對兩位醫師所測數據進行組內一致性評價，ICC＞0.75代表一致性較高。SAE 組白質病灶區、SAE 組白質正常區和對照組三組數據若通過正態性、方差齊性檢驗，運用單因素方差分析(ANOV)，采用SNK 法對三組之間進行兩兩比較；若不通過方差齊性檢驗，則用Kruskal-Wallis檢驗(秩和檢驗)，組間比較運用Mann-Whitney 法。SAE 組和對照組兩組的顳葉白質和胼胝體膝/壓部測量數據若通過正態性、方差齊性檢驗，運用獨立樣本t檢驗；若不通過正態性、方差齊性檢驗，則運用Wilcoxon 秩和檢驗。計量資料以均數±標準差(±s)表示。Pearson 相關分析用來分析各參數間的相關性。運用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)分析通過所測的DKI/ASL 參數值來鑒別SAE 患者顱腦正常ROI 區和健康對照組相應區域。

2 結果

SAE組患者和健康對照組兩組間的年齡、性別差異無統計學意義(P＞0.05) (表1)。ICC 組內一致性相關系數評估結果顯示：在DKI參數測量中，FA (0.895)、MD (0.872)、Da (0.839)、Dr (0.887)、FAk (0.745)、MK (0.860)、Ka (0.768) 和Kr(0.861)全部參數均具有較高的ICC 值；在ASL 參數測量中，CBF (0.936)也顯示出較高的ICC值。

2.1 SAE組白質病灶區、SAE組白質正常區和對照組比較(單因素方差分析)

與對照組相比，SAE 組白質病灶區的CBF、FA、FAk、MK、Ka和Kr值均顯著降低，MD、Da和Dr值均顯著增高(表2，圖6)；SAE組白質正常區MD 和Dr 值顯著增高，MK 和Kr 值顯著降低，FA、FAk 和Ka 值有所下降，Da 值輕度增高(表2，圖6)；與SAE 組白質正常區相比，SAE組病灶區FA值和峰度參數值均顯著降低，擴散參數值均顯著增高(圖6)。以上除SAE 組白質正常區FA、FAk、Ka和Da值與對照組差異無統計學意義外，其他差異均有統計學意義(P＜0.05)(圖6)。

表2 SAE病灶組、SAE正常組與對照組DKI參數代表數據(雙側腦室額角旁白質)(±s)Tab.2 Representative data of DKI parameters in SAE lesion group,SAE normal group and control group(white matter around the frontal horns of both ventricles)(±s)

表2 SAE病灶組、SAE正常組與對照組DKI參數代表數據(雙側腦室額角旁白質)(±s)Tab.2 Representative data of DKI parameters in SAE lesion group,SAE normal group and control group(white matter around the frontal horns of both ventricles)(±s)

參數FA MD (μm2/ms)Da (μm2/ms)Dr (μm2/ms)FAk MK Ka Kr SAE病灶組0.16±0.04 1.84±0.26 2.15±0.28 1.69±0.26 0.22±0.05 0.56±0.10 0.50±0.09 0.60±0.15 SAE正常組0.33±0.07 1.01±0.12 1.38±0.25 0.86±0.12 0.32±0.14 0.80±0.17 0.72±0.13 0.83±0.25對照組0.38±0.07 0.94±0.08 1.36±0.23 0.76±0.12 0.32±0.12 0.94±0.10 0.80±0.10 1.09±0.24 F值85.52 205.60 115.70 247.60 24.16 39.26 72.06 38.62 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 SAE組正常區和對照組比較

與對照組相比，SAE 組胼胝體膝部CBF、FA、FAk 和Kr 值均顯著下降，擴散參數值均顯著增高(表3)，胼胝體壓部和顳葉白質CBF、FA 值和峰度參數值均顯著降低，擴散參數值均顯著增高(表3)；以上差異均有統計學意義(P＜0.05)。

表3 兩組胼胝體膝/壓部和顳葉白質DKI/ASL參數比較(±s)Tab.3 Comparison of DKI parameters of the genu/splenium of the corpus callosum and temporal lobe white matter among the two groups(±s)

表3 兩組胼胝體膝/壓部和顳葉白質DKI/ASL參數比較(±s)Tab.3 Comparison of DKI parameters of the genu/splenium of the corpus callosum and temporal lobe white matter among the two groups(±s)

參數胼胝體膝部胼胝體壓部顳葉白質FA t值9.056 P值＜0.001 t值6.044 P值＜0.001 t值7.750 P值＜0.001 MD (μm2/ms)SAE組0.529±0.14 1.417±0.34 2.200±0.45 0.972±0.39 0.465±0.10 0.775±0.16 0.500±0.05 1.204±0.48 34.78±9.19對照組0.771±0.07 0.951±0.11 2.057±0.17 0.399±0.12 0.646±0.12 0.861±0.20 0.525±0.05 1.538±0.40 49.11±6.70 7.640＜0.001 6.421＜0.001 4.756＜0.001 Da (μm2/ms)4.242＜0.001 3.941＜0.001 1.996 0.0522 Dr (μm2/ms)8.253＜0.001 6.661＜0.001 5.508＜0.001 FAk 7.119＜0.001 5.140＜0.001 1.019 0.3117 MK 1.973 0.0529 1.530 0.1308 3.628＜0.001 Ka 2.072 0.0422 2.175 0.0332 3.335 0.0014 Kr 3.104 0.0028 3.827＜0.001 3.057 0.0032 CBF 7.303＜0.001 SAE組0.478±0.12 1.474±0.27 2.290±0.24 1.067±0.30 0.464±0.08 0.803±0.14 0.482±0.05 1.251±0.34 30.21±8.44對照組0.676±0.15 1.086±0.23 2.085±0.18 0.588±0.29 0.611±0.14 0.972±0.31 0.514±0.06 1.648±0.50 47.73±6.13 9.576＜0.001 SAE組0.367±0.05 1.035±0.20 1.530±0.37 0.813±0.15 0.387±0.10 0.763±0.12 0.656±0.10 0.899±0.24 23.00±7.23對照組0.466±0.05 0.915±0.07 1.360±0.21 0.671±0.06 0.417±0.08 0.915±0.08 0.741±0.11 1.102±0.28 35.10±6.39 7.300＜0.001

2.3 SAE組中DKI/ASL衍生參數值間以及與MMSE評分相關性分析

在SAE 組中，左側腦室額、枕角旁白質病灶區的CBF 值與MK、Kr 值呈正相關(P＜0.05)，SAE 患者的MMSE 評分與雙側頂、顳葉白質的CBF 值和雙側腦室額角旁白質的FA、Kr 值呈正相關(P＜0.05)(表4)。

表4 SAE組白質病灶區和白質正常區DKI/ASL衍生參數值與MMSE評分之間的相關性分析Tab.4 Correlation analysis between the DKI/ASL derived parameters value and MMSE score on white matter lesions and normal white matter areas in SAE group

2.4 ROC曲線分析鑒別SAE

所測曲線下面積(area under the curve，AUC)較大的分別為：胼胝體膝部的FA (AUC：0.957，P＜0.000)，胼胝體壓部的CBF (AUC：0.946，P＜0.000)，聯合顳葉白質的FA/MD/DR/CBF (AUC：0.986，P＜0.000)。

3 討論

3.1 DKI/ASL衍生參數及其意義

DKI 是新興的功能MRI 成像技術，不僅囊括DTI 的各項參數指標，還提供FAk、MK、Ka/Kr 參數，DKI 可以描述DTI 無法提供的有關交叉形白質神經纖維的參數信息，這對檢測白質微觀結構具有高敏感性和特異性[8-9]。研究證明，DKI 技術在檢測認知功能障礙、帕金森病和阿茨海默病[10-12]的大腦微結構變化方面比DTI技術更加敏感。FA體現了水分子在不同方向擴散程度的不一致性，由于白質神經纖維被髓鞘組織包繞，水分子總體擴散方向與纖維束走行方向一致，故FA 值較高[13]。MD 體現了水分子在各方向上的平均擴散程度，反映了水分子的整體擴散水平，一般組織內的自由水分子含量越少，MD值則越大，說明受限程度小；Da/Dr 則分別代表水分子在軸向和徑向的擴散受限程度，研究表明[14]，水分子Da值一般大于Dr值，因為水分子在徑向擴散的受限程度往往比軸向擴散大。MK作為DKI 中最具特征性的參數，它的大小反映了組織結構的細胞密集和復雜程度，MK值越大，代表細胞越密集、復雜[15]；Ka和Kr 則分別代表水分子擴散峰度在軸、徑向水平的分量。3D-pCASL基于FSE的3D-Spiral采集對全腦快速成像，以絕熱或偽穩態方式反轉流入血液的磁化強度，一定程度上避免了磁敏感偽影，比脈沖式標記擁有更高的圖像信噪比[16-17]。其參數CBF 能及時反映腦血流動力學變化。相比于需要注射對比劑且操作復雜的動態增強MRI而言，ASL具有完全無創和可重復性好的優勢，因此在臨床得到廣泛應用。

3.2 SAE組和對照組的DKI/ASL衍生參數值差異的分析

在本研究中，兩名醫師所測得的DKI/ASL 各衍生參數之間具有較高的一致性。部分研究結果與之前的DTI 研究發現相吻合[18-19]。與對照組相比，SAE 組白質病灶區、顳葉白質和胼胝體壓部的FA 值顯著降低，擴散參數(MD、Da 和Dr)值顯著增高，有學者認為FA 值降低和MD 值增高代表脫髓鞘病變[20]，表明這些區域的髓鞘和神經膠質細胞等結構受到嚴重損害，產生脫髓鞘病變，從而引起皮質間環路連接受損。我們還發現，SAE 患者所有白質病灶區、顳葉白質和胼胝體膝部的峰度參數值均顯著降低，但與之前研究[18,21]不同的是胼胝體壓部的DKI 參數及CBF 值與胼胝體膝部一樣出現了顯著性差異。這些結果可能表明：(1) DKI 在監測白質的潛在性病變方面具有較高敏感性；(2) SAE 早期就形成了高度受限的水分子擴散的復雜微環境；(3) SAE 患者的額葉皮質-皮質下連接和枕顳下皮質連接均出現了嚴重損害。

所有受試者研究結果發現，Kr 總是大于Ka，Da 則總是大于Dr，這與三維橢球水分子運動理論是一致的。有趣的是，Kr在三組(SAE 組白質病灶區、SAE 組白質正常區和對照組)之間的差值要大于Ka 的差值，對此的合理解釋可能是髓鞘膜的破壞對水分子的軸向擴散影響并不顯著，而由于水分子徑向滲透率大大提高，會減弱水分子在徑向非正態分布中的有限擴散能力[22]。一般認為MK 值對檢測白質病變缺乏敏感性[23]，而在本研究中，三組(SAE 組白質病灶區、SAE 組白質正常區和對照組)之間的側腦室旁白質的MK值均存在顯著差異，其原因可能是這些區域遭受的損害更嚴重，組織結構相對寬松。我們的研究還發現，所測SAE 患者的全部感興趣區均出現顯著的CBF降低，這說明SAE患者確實存在嚴重的腦微循環障礙。

3.3 SAE 組中DKI/ASL 衍生參數值間及與認知功能障礙相關性的分析

本研究發現SAE 組左側腦室額、枕角旁白質的CBF 值與MK、Kr 值呈正相關，可以認為白質的微循環障礙越嚴重，對神經纖維(尤其是徑向)損傷越大。同時筆者發現SAE 組雙側腦室額角旁白質的FA、Kr 值與患者的MMSE 評分呈正相關，這說明本研究中側腦室額角旁白質的損傷越嚴重，患者的認知障礙下降的越明顯。原因可能是在SAE 早期就出現深穿支動脈的管壁硬化、膠質細胞增生和血管內皮細胞的功能障礙，繼發血管炎癥，從而導致管腔狹窄，使腦血流量明顯降低[24]，這種長期灌注不足的狀態可能導致了以側腦室額角旁深部白質為主的破壞。使額葉皮質-皮質下連接受損，最終使相應的腦組織功能嚴重受損。另外，SAE 組雙側頂、顳葉白質的CBF 值與MMSE 評分呈正相關，這說明頂、顳葉白質的血流量減低在SAE的認知功能障礙中可能發揮著重要作用。

3.4 ROC分析

為了探索較好的診斷靶標，對SAE 患者的正常區域進行了ROC分析。筆者發現，胼胝體膝部的FA，胼胝體壓部的CBF，和聯合顳葉白質的FA/MD/Dr/CBF在鑒別SAE和對照組中具有較高的準確率。這說明擴散和灌注相關的參數可能是診斷SAE的敏感指標。

3.5 展望和結論

本研究的主要局限性在于SAE 患者的樣本量較小，無法觀察患者不同階段的參數變化情況；其次，DKI 的圖像分辨率較低，在選取感興趣區時們無法完全消除部分容積效應。因此在未來的研究中需要更新穎的MRI 技術，例如MUSE 成像[25]，該技術可形成高分辨率圖像且不會失真。總而言之，本研究表明DKI 和3D-pCASL 技術能夠從多角度提供SAE 患腦白質病變的信息，參數CBF、FA 和Kr 能夠反映與患者認知障礙的關系，與擴散和灌注相關的參數可有效提高本病的診斷率，對于患者的進一步治療預后具有積極意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。