以腦膜炎為首發(fā)癥狀抗NMDAR 腦炎一例并文獻復習

閆瑤瑤，宋建勛，符念霞，陳思靜

患者男，41 歲，因發(fā)作性言語不清4 d，門診于2019 年4月6日以“言語笨拙查因”收住入我院，患者無發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、頭暈、視物旋轉及肢體麻木等伴隨癥狀，外院頭顱CT檢查提示“未見明顯異常”。既往患者于2018 年12 月12 日因頭痛9 d 于我院神經(jīng)內科住院治療，當時查體未見明顯異常，血常規(guī)：白細胞計數(shù)12.07×109/L，中性粒細胞百分比79.0%，淋巴細胞百分比17.7%；腦脊液常規(guī)：白細胞計數(shù)100×106/L，腦脊液生化蛋白：503.0 mg/L。頭顱MRI 平掃及增強掃描顯示右側額頂葉腦回略腫脹，F(xiàn)LAIR 呈稍高信號，增強掃描腦膜呈線樣強化(圖1A、B)；診斷考慮為：右側額頂葉腦膜感染性病變。經(jīng)抗病毒、激素及營養(yǎng)神經(jīng)治療復查腦脊液常規(guī)：白細胞計數(shù)30×106/L，患者好轉出院。本次入院查體：體溫：36.5 ℃；脈搏：100次/min；呼吸：18次/min；血壓：112/71 mm Hg；神志清楚，語言清晰，雙側瞳孔等大、同圓，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常，雙側病理征未引出。入院后行頭顱MRI 平掃及增強檢查顯示胼胝體體部、壓部、腦干、右側顳枕葉、海馬及左側顳葉皮層異常信號，增強掃描呈小斑片狀、絮狀及結節(jié)狀強化，腦膜輕度增厚并強化(圖1C～E)，考慮腦內多發(fā)炎性感染性脫髓鞘病變。腦脊液生化蛋白：535.0 mg/L，腦脊液涂片未見異常病原體存在，余實驗室檢查未見明確異常。給予激素沖擊治療及降顱壓治療，癥狀無明顯好轉，遂于外院查自身免疫性腦炎抗體檢測，回報提示抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG陽性(++，1∶10)，余抗體均為陰性。給予免疫球蛋白沖擊治療及甲潑尼龍治療約2周，癥狀明顯好轉后出院，出院診斷為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎。出院后3個月復查頭顱MRI顯示原腦內多發(fā)病變范圍明顯縮小，強化程度明顯減低，部分病變消失(圖F～H)。

圖1 男，41歲，抗NMDAR腦炎。A、B：2018年12月檢查，MR FLAIR序列白箭所示右側大腦半球額頂葉腦回略腫脹，信號增高(A)；增強掃描白箭所示右側額頂葉軟腦膜呈線狀強化(B)。C、D：2019年4月檢查，MR FLAIR序列白箭所示右側顳葉、中腦、左側側腦室旁及胼胝體體部見斑片狀較高信號，邊界欠清；E：增強掃描白箭所示病變區(qū)見散在斑點狀輕中度強化，右側顳葉軟腦膜線樣強化。F、G：治療3個月后，2019年7月復查頭顱MRI，F(xiàn)LAIR序列白箭所示右側顳葉、中腦、胼胝體體部及左側側腦室后角旁呈等及稍高信號；H：增強掃描白箭所示病變區(qū)未見異常強化，呈等及稍低信號Fig. 1 Male, 41 years old, anti-NMDAR encephalitis. In December 2018,A: MRI examination of the FLAIR sequence showed a slight swelling of the frontal and parietal gyrus of the right cerebral hemisphere as shown by the white arrow, and the signal increased. B:The white arrow on the enhanced scan showed that the pia mater of the right frontal and parietal lobe showed linear enhancement. April 2019, C, D: MRI examination FLAIR sequence white arrows shown in the right temporal lobe, midbrain, left lateral ventricle and corpus callosum body showed patchy high signal, the boundary is not clear. E: Enhanced scan, the lesion area indicated by the arrow showed scattered spot-like mild to moderate enhancement, and line-like enhancement of the pia mater of the right temporal lobe. F, G:After 3 months of treatment, the head MRI was re-examined in July 2019, the white arrows in the FLAIR sequence showed the right temporal lobe, midbrain, corpus callosum body, and left lateral ventricle with equal and slightly high signal. H:There was no abnormal enhancement in the lesion area indicated by the white arrow on the enhanced scan,and the signal was equal or slightly low.

討論 抗NMDAR腦炎是一種由抗體NMDAR GluN1亞基抗體介導的自身免疫性神經(jīng)炎癥性疾病，發(fā)病率居自身免疫性腦炎之首位[1]，該病的發(fā)病機制尚不明確，有研究表明NMDA 受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸離子型受體的亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)回路的形成中起著重要的作用，其過度激活可導致癲癇發(fā)作、腦卒中、癡呆等臨床癥狀，功能降低時可出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)[2]，一般認為該病的發(fā)生多與畸胎瘤、肺癌等腫瘤相關。近年來，國內外已有多例單純皰疹病毒性腦炎患者后期繼發(fā)抗NMDAR 腦炎的個案報道，其與病毒性腦炎之間的相互關系受到關注。本例患者發(fā)病4 個月前根據(jù)癥狀、腦脊液蛋白升高、腦膜增厚并強化MRI 影像表現(xiàn)初步診斷“腦膜感染性病變”，當時并給予抗病毒治療后病情好轉。4個月后患者又因言語不清入院，頭顱MRI顯示腦膜增厚、強化較前好轉，但腦實質另見多發(fā)散在病灶，腦脊液抗NMDAR 抗體檢測陽性，確診為抗NMDAR 腦炎，結合國內外文獻報道及該病例特點分析其病因有兩種可能：(1)病毒性腦膜炎后繼發(fā)抗NMDAR 腦炎，雖然未做相關病毒抗體的檢測，無法明確證實，但早期抗病毒治療效果較好，其發(fā)病機制不確定，目前被接受的學說認為病毒感染后引起強烈的炎癥反應，表達NMDAR抗原的部位暴露于免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，而引發(fā)的自身免疫反應[3]；(2)也有少數(shù)文獻報道抗NMDAR腦炎早期MRI可表現(xiàn)軟腦膜FLAIR呈較高信號及增強呈線樣強化的腦膜炎表現(xiàn)，一般抗病毒治療效果不佳，且短期內病情進展較快。對于該病例的病因，筆者更傾向于前者，目前抗NMDAR 腦炎以腦膜炎為首發(fā)表現(xiàn)病例報道較少，還需更多病例進一步研究其病因。

抗NMDAR 腦炎臨床主要表現(xiàn)癲癇、精神行為異常、言語障礙、意識水平下降，可分4 個階段：前驅期，出現(xiàn)與病毒感染患者相似的癥狀，包括嗜睡、上呼吸道癥狀等，持續(xù)不超過2 周；精神病階段期，出現(xiàn)妄想、知覺障礙、思想和行為混亂等類似精神分裂癥的癥狀，持續(xù)1～3 周；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥階段期，出現(xiàn)語音面部運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇發(fā)作；恢復期，癥狀可隨上述階段的逆轉而改善[4]。本例患者發(fā)病前后跨度時間長，臨床癥狀相對輕，容易造成診斷上的困難。

抗NMDAR腦炎在影像學MRI上可表現(xiàn)正常或異常，病變好發(fā)于顳葉內側及額葉皮層，F(xiàn)LAIR 呈較高信號，其次為大腦皮質及皮質下白質改變，此外，最常見的為軟腦膜的對比增強，其次為皮質增強[5]。也有文獻報道可累及腦干及頸段脊髓，其他非典型MRI 表現(xiàn)包括顳角擴大，垂體病變，非特異性腦室周圍白質病變和皮質病變[6]。本例患者早期以腦膜感染性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，后期腦內病變累及胼胝體、腦干、右側顳枕葉、海馬、左側額葉皮層及皮層下白質，T2WI 及FLAIR 呈較高信號，增強掃描呈片絮狀較明顯強化，右側額頂顳葉軟腦膜略增厚并呈線狀強化，病變累及部位大部分與以往文獻報道相符，但顳葉深部白質、胼胝體部及左側側腦室后角旁深部白質，以前少有文獻報道，屬非典型的影像學表現(xiàn)。綜合本病例及復習文獻，抗NMDAR 腦炎的MRI 表現(xiàn)不具有特征性，確診需依靠腦脊液抗NMDAR抗體的檢測、結合臨床癥狀及影像學MRI的表現(xiàn)綜合分析診斷。

治療及預后：目前對于抗NMDAR 腦炎的治療尚無統(tǒng)一方案，有合并腫瘤的患者首先需盡早切除腫瘤；對于不存在腫瘤的患者首選免疫治療、對癥康復治療[7]。大部分的患者預后較好，少數(shù)患者MRI 復查可出現(xiàn)彌漫性腦萎縮，多為可逆性，如果出現(xiàn)進行性小腦萎縮提示預后不良，也有一定的復發(fā)性，國內外報道復發(fā)率為12.0%～31.4%。本病例通過臨床治療后，癥狀明顯改善，MRI 多次復查，病變范圍縮小，部分消失，目前未出現(xiàn)腦萎縮改變。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。