全身炎癥反應指數對老年非肌層浸潤性膀胱癌患者的預后價值

田 鑫，趙 輝，王志強，李 揚，朱朝陽

(河南大學:1.淮河醫院泌尿外科；2.藥學院藥學專業實驗室，河南開封 475000)

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，其中約70%的初發患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)[1-2]。經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bl-adder tumor，TURBT)被認為是治療NMIBC的常規標準治療手段[3]，但術后較高的復發率和進展率仍嚴重威脅患者生存，尋找精準有效的預后評價指標對指導臨床治療意義重大。炎癥反應已被證實與腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲及血管生成等過程密切相關[4]。全身炎癥反應指數(systemic inflammation response index，SIRI)是基于外周血中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞計算，反映全身炎癥反應和局部免疫反應狀態的綜合指標[5]。現有研究已證實SIRI與肝癌[6]、胰腺癌[7]及前列腺癌[8]等多種惡性腫瘤患者預后相關，但關于SIRI在NMIBC老年患者預后評估中的作用尚未見報道。因此，本研究旨在探究SIRI對NMIBC老年患者臨床預后的影響，為臨床診斷和治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年6月至2018年6月河南大學淮河醫院泌尿科收治的NMIBC老年患者112例。納入標準：①年齡≥65歲，經影像學及病理學確診為原發性NMIBC；②接受TURBT術治療且術后進行膀胱灌注治療；③無感染等影響血常規的因素存在；④臨床隨訪資料完整。排除標準：①具有腫瘤病史或自身免疫性疾病病史；②合并心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝功能不全、腎衰竭等患者；③術前未進行過放化療、膀胱灌注等其他抗腫瘤治療；④無膀胱等泌尿系統手術史。本研究通過鄭州人民醫院醫學倫理委員會批準同意(科研2015-0503)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 指標檢測①一般資料：統計患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤數量、腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級等一般資料。②術后短期恢復指標：統計患者術后并發癥、術后導管留置時間、術后膀胱沖洗時間及住院時間。③炎癥指標：術前24 h內抽取外周血行血常規檢查，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio，NLR)和SIRI。NLR=中性粒細胞/淋巴細胞；SIRI=單核細胞計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。

1.3 術后隨訪采用電話及門診定期復查等方式對患者進行隨訪。術后1年內每3個月隨訪1次，術后第2年及以后每6個月隨訪1次，如出現復發或轉移則提高隨訪頻率。復查內容主要包括尿常規、CT及膀胱鏡檢測等，依據病理檢查和影像學檢查等診斷患者是否復發。隨訪截至2020年6月，將無進展生存期(progression-free survival，PFS)定義為接受手術治療后出現肌層浸潤性或轉移性膀胱癌或末次隨訪的時間，總生存期(overall survival，OS)為接受手術治療后的存活時間。

2 結 果

2.1 術前SIRI與NMIBC患者臨床病理特征的關系根據SIRI中位值1.18將患者分為低SIRI組和高SIRI組。比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤數量、腎積水及圍手術期輸血等方面無統計學差異(P>0.05)；而高SIRI組患者的腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級及NLR水平與低SIRI組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較 [例(%)]

2.2 術前SIRI與NMIBC患者術后短期恢復的關系兩組患者術后短期恢復指標比較見表2。結果顯示：高SIRI組患者術后并發癥發生率、術后導管留置時間及住院時間均明顯高于低SIRI組(P<0.05)，而兩組患者的術后膀胱沖洗時間差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者術后短期恢復指標比較

2.3 術前SIRI與NMIBC患者PFS和OS的關系隨訪截止時，25例患者出現復發或轉移，其中低SIRI組8例(14.29%)，高SIRI組的17例(30.36%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.171，P=0.041)；有14例患者發生進展死亡，其中低SIRI組3例(5.36%)，高SIRI組11例(19.64%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.224,P=0.022)。低SIRI組與高SIRI組的生存曲線比較見圖1，可以看出高SIRI組的PFS和OS均明顯低于低SIRI組(χ2=11.968、10.918，P<0.05)。

A：PFS；B：OS。圖1 不同SIRI組生存函數比較

2.4 NMIBC患者PFS和OS的多因素分析將年齡、NLR及SIRI以中位值68歲、2.85，1.18進行二分類，然后合并性別、吸煙史、腫瘤數量、腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、腎積水、圍手術期輸血等指標進行Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析顯示，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、腎積水、圍手術期輸血、NLR及SIRI可能是影響NMIBC患者術后PFS和OS的危險因素(P<0.05，表3)。多因素Cox分析顯示，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級及SIRI是影響NMIBC患者術后PFS的獨立危險因素，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、NLR及SIRI是NMIBC老年患者OS的獨立危險因素(P<0.05，表4)。

表3 影響PFS、OS的單因素Cox回歸分析

表4 影響PFS、OS的多因素Cox回歸分析

3 討 論

目前，外科手術切除是治療NMIBC的主要手段，但術后復發率較高[9]，嚴重影響患者預后。因此尋找方便、可靠的腫瘤標志物來預測NMIBC的預后至關重要。目前有研究表明全身炎癥反應、局部免疫反應及腫瘤微環境中的炎癥反應與腫瘤患者的預后密切相關[10]。其中，全身炎癥反應可通過分泌生物活性物質促進增殖信號傳導、抗凋亡、DNA突變、血管生成、癌細胞侵襲和轉移等來發揮促進腫瘤生長的作用[11-12]。據報道，全身炎癥反應中性粒細胞是機體主要的炎性細胞，可通過抑制淋巴細胞活性來降低抗腫瘤免疫效應，還能產生促血管生成因子，參與腫瘤的發生發展[13-14]，且有研究已證實較高的中性粒細胞計數與癌癥患者預后不良有關[15]。單核細胞是腫瘤微環境中的關鍵因子，在腫瘤細胞生長、轉移及血管生成等方面發揮重要作用，目前研究已證實單核細胞計數越高，癌癥患者預后越差[16]。淋巴細胞可通過誘導細胞調亡抑制腫瘤細胞的增殖及轉移，研究表明低淋巴細胞計數有利于腫瘤細胞增殖與轉移，削弱抗癌防御，從而導致患者預后不良[17]。而SIRI通常是基于周圍中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數來表示全身炎癥反應情況，因此，本研究推測SIRI可能與老年NMIBC預后評估有關。

大量的文獻報道SIRI可作為預判腫瘤的簡單無創預后標志物。BARCIA等[18]研究認為SIRI是老年胰腺癌轉移的預后影響因素，高SIRI與胰腺癌的疾病進展相關，并對患者預后PFS和OS產生負面影響，提示SIRI可作為預測胰腺癌預后指標；LI等[19]的研究表明與低SIRI的胃癌患者組相比，高SIRI組患者的PFS和OS顯著較短，且SIRI與年齡、腫瘤大小、病理類型，分期等顯著相關；單因素和多因素分析Cox回歸分析顯示SIRI是PFS和OS的獨立預測因子，高SIRI是胃癌預后不良的獨立危險因素，可作為胃癌患者預后不良的預測指標；CHEN等[20]對腎細胞癌患者的SIRI進行了分析，結果發現高SIRI組的OS較差，且Cox回歸分析顯示SIRI是OS的重要獨立預測因子，與NLR、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte lymphocyte ratio，MLR)相比，SIRI對患者預后具有更優的預測價值。近年來，有研究表明多數老年癌癥患者由于其機體免疫功能下降，導致體內炎癥及抗炎反應系統平衡失調，嚴重影響患者PFS和OS[21]，但目前關于SIRI對老年NMIBC預后的預測價值鮮有文獻報道。本研究結果顯示，NMIBC老年患者中高SIRI與腫瘤分期、腫瘤分級及NLR具有相關性。Kaplan-Meier分析結果顯示，NMIBC老年患者術前SIRI與手術預后相關，高SIRI組PFS和OS明顯低于低SIRI組。Cox回歸分析顯示，高SIRI以及腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級是影響NMIBC患者術后PFS和OS的的獨立危險因素，提示術前SIRI對預后有一定預測價值。此外本研究還發現高SIRI組患者術后并發癥發生率、術后導管留置時間及住院時間均明顯高于低SIRI組，說明術前高SIRI與NMIBC患者術后短期恢復密切相關。高SIRI代表單核細胞和中性粒細胞介導的促腫瘤反應增強及淋巴細胞介導的抗腫瘤反應減弱或抑制，說明術前外周血中高SIRI增強了NMIBC患者的全身炎性反應，減弱了抗腫瘤的免疫功能，最終導致預后不良。由此表明，術前高SIRI是預后不良的預測指標。值得提出的是，本研究為小樣本單中心研究，且未考慮到手術過程具體指標對術后結局的影響，在進一步的研究中會考慮加大樣本深入研究。

綜上所述，本研究提示NMIBC老年患者的術前SIRI對預后有一定的意義，高SIRI者一般預示著高風險的預后不良和低生存期，臨床可參考該指標制定使患者獲得更大受益的治療方案。