耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元中復(fù)雜混合簇放電的動(dòng)力學(xué)*

趙雅琪 劉謀天 趙勇 段利霞?

1) (北方工業(yè)大學(xué)理學(xué)院, 北京 100144)

2) (廣東技術(shù)師范大學(xué)數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院, 廣州 510665)

1 引 言

呼吸節(jié)律的產(chǎn)生部位和原理一直是神經(jīng)生物學(xué)研究領(lǐng)域中的熱門課題.近年來研究表明, 位于延髓中的前包欽格復(fù)合體是哺乳動(dòng)物呼吸節(jié)律產(chǎn)生的關(guān)鍵部位[1,2].Gourévitch和Mellen[3]發(fā)現(xiàn)前包欽格復(fù)合體是新生大鼠腹側(cè)呼吸柱網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的樞紐, 在功能不同的呼吸神經(jīng)元中起到整合作用.在生理實(shí)驗(yàn)和臨床發(fā)現(xiàn)了很多不同類型的呼吸節(jié)律, 比如嘆息樣呼吸、陳氏呼吸等[4-6].為了更好地研究呼吸節(jié)律, 相關(guān)的模型也在逐漸建立.基于Hodgkin和Huxley[7]建立的著名離子通道模型,Butera等[8,9]建立了描述前包欽格復(fù)合體動(dòng)作電位的兩個(gè)最小的起搏神經(jīng)元模型, 并研究了耦合神經(jīng)元的頻率控制和同步問題.2004年, Kosmidis[10]提出了一個(gè)切片的計(jì)算模型, 表明呼吸樣節(jié)律可以在非起搏神經(jīng)元的興奮性網(wǎng)絡(luò)模型中產(chǎn)生.Smith等[11]建立了哺乳動(dòng)物腦干的功能結(jié)構(gòu)呼吸網(wǎng)絡(luò)模型, 用以模擬三種振蕩機(jī)理產(chǎn)生的層次結(jié)構(gòu).2009年, Rubin等[12]基于實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象改進(jìn)了前包欽格復(fù)合體的神經(jīng)元模型, 并且在此基礎(chǔ)上研究了反復(fù)激勵(lì)和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流ICAN對(duì)放電模式的影響.2011年, Toporikova和Butera[13]提出了前包欽格復(fù)合體的雙室數(shù)學(xué)模型(TB模型), 其中包括兩種獨(dú)立的簇放電產(chǎn)生機(jī)制, 即依賴于持續(xù)鈉離子電流INap的胞體簇放電和依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度振蕩的樹突簇放電.Park和Rubin[14]在2013年對(duì)TB模型進(jìn)行了改進(jìn), 建立了保持之前雙室模型特征的單室模型, 并給出了胞體簇放電(S簇放電)、樹突簇放電(D簇放電)和胞體-樹突簇放電(SD-簇放電)產(chǎn)生及轉(zhuǎn)遷的數(shù)學(xué)解釋.Duan等[15]結(jié)合Rubin單室模型和Butera等建立的網(wǎng)絡(luò)模型, 構(gòu)建了一個(gè)耦合單室神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型, 并研究了網(wǎng)絡(luò)中不同類型簇放電的轉(zhuǎn)遷機(jī)理.

放電活動(dòng)是神經(jīng)元傳遞信息的一種方式.放電模式主要分為峰放電與簇放電, 其中簇放電是神經(jīng)元和其他興奮細(xì)胞中普遍存在的一類放電模式, 且能夠承載較多的信息[16].快慢分解和分岔分析已經(jīng)廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)模型的研究中.模型系統(tǒng)中的變量往往可以分為快、慢不同的時(shí)間尺度, 利用快慢分岔分析可以很好地解釋不同簇放電產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)機(jī)理[16,17].根據(jù)簇放電產(chǎn)生的分岔機(jī)理,Izhikevich[18]將簇放電進(jìn)行了歸納和分類.

混合簇放電是一種復(fù)雜的放電模式.Wang和Rubin[19]研究了單個(gè)神經(jīng)元在鈣離子影響下的混合簇放電模式及其魯棒性.Lü等[20]研究了鈉電導(dǎo)(gNa) 和鉀電導(dǎo) (gK) 對(duì)前包欽格復(fù)合體中混合簇放電模式的影響, 并進(jìn)一步闡明參數(shù)gK和gL對(duì)混合簇放電中胞體簇放電個(gè)數(shù)的影響.簇放電的同步行為更為復(fù)雜, 王付霞和謝勇[21]研究了修正的 Morris-Lecar 神經(jīng)元模型中“Hopf/homoclinic”簇放電和“SubHopf/homoclinic”簇放電之間的同步行為.在前包欽格復(fù)合體模型中, 當(dāng)引入突觸耦合時(shí), 神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生同相和反相兩種簇放電模式[22], 且反相簇放電的模式更為復(fù)雜[15,23].Wang等[23]研究了鉀電流對(duì)耦合前包欽格復(fù)合體中混合簇放電模式的影響, 并利用快慢分解和分岔分析, 研究了混合簇放電的動(dòng)力學(xué)機(jī)制以及不同混合簇放電模式之間的轉(zhuǎn)遷機(jī)理.楊永霞等[24]研究了興奮性耦合強(qiáng)度對(duì)前包欽格復(fù)合體模型中同相同步和反相同步放電模式的影響, 并且給出了從簇放電到峰放電節(jié)律的同步轉(zhuǎn)遷規(guī)律及復(fù)雜的分岔機(jī)制.

生理學(xué)家在各類細(xì)胞中都記錄到了鈣振蕩現(xiàn)象[25,26].1990年, Goldbeter和Dupont[27]建立了研究鈣振蕩的數(shù)學(xué)模型, 細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)的理論研究與實(shí)驗(yàn)觀察相結(jié)合, 使該學(xué)科領(lǐng)域的研究取得了深入的發(fā)展.1995年, Jouaville等[28]研究了線粒體對(duì)于非洲爪蟾卵母細(xì)胞內(nèi)鈣波斑圖形成的影響, 實(shí)驗(yàn)表明, 由此形成的鈣波具有較長(zhǎng)的周期、較大的振幅和較高的波速(如當(dāng)卵母細(xì)胞中通過注射 IP3S3和丙酮酸/蘋果酸建立了 C a2+波活動(dòng), 隨后注射魚藤酮逆轉(zhuǎn)鈣波活性, 可使得周期從 ( 39.6±9.0)s 減少至 ( 10.6±2.3)s ).后來, Falcke 等[29]利用 Othmer-Tang的鈣離子動(dòng)力學(xué)模型附加線粒體離子循環(huán)動(dòng)力學(xué)方程, 重現(xiàn)了 Jouaville等[28]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(不同刺激水平下重復(fù) C a2+波的模擬顯示了許多其他可興奮系統(tǒng)中觀察到的 C a2+濃度的波動(dòng)與頻率的關(guān)系, 兩者為負(fù)相關(guān)關(guān)系, 當(dāng) C a2+濃度的波動(dòng)范圍是(0.75±0.1)—(0.95±0.1)μmol/L, 頻率的變化范圍是 ( 0.09±0.01)—(0.02±0.01)s-1).施小民[30]首次驗(yàn)證了線粒體鈣循環(huán)的參與可提高胞質(zhì)鈣振蕩的頻率的實(shí)驗(yàn)結(jié)論, 并且認(rèn)定, 線粒體的活性越大,胞質(zhì)鈣振蕩的頻率越高.

前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元展現(xiàn)的復(fù)雜模式簇放電與神經(jīng)元樹突內(nèi)鈣離子的振蕩密切相關(guān)[19].鈣離子振蕩將導(dǎo)致包括鞍結(jié)分岔、Hopf 分岔在內(nèi)的快子系統(tǒng)平衡點(diǎn)的分岔曲線的相對(duì)位置發(fā)生改變,從而產(chǎn)生了復(fù)雜模式簇放電[19,23].而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響因素有三磷酸肌醇( I P3)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)泄漏滲透率(LIP3)等.在一定范圍內(nèi), 隨著LIP3( 或IP3)的增加, 非特異性陽(yáng)離子電流ICAN(ICAN可以通過放大突觸電流以產(chǎn)生強(qiáng)大的吸氣驅(qū)動(dòng)電位, 是前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元中強(qiáng)大的吸氣驅(qū)動(dòng)電位的基礎(chǔ))被激活, 導(dǎo)致鈣離子濃度發(fā)生周期性波動(dòng).隨著鈣離子濃度的波動(dòng), 變量的快慢尺度發(fā)生改變, 從而導(dǎo)致系統(tǒng)出現(xiàn)混合簇放電[31].雖然關(guān)于混合簇放電已經(jīng)有了一些研究結(jié)果, 但是在耦合神經(jīng)元系統(tǒng)中, 混合簇放電模式的產(chǎn)生機(jī)制及鈣動(dòng)力學(xué)更為復(fù)雜, 值得進(jìn)一步研究.

本文主要研究耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的滲透性參數(shù)LIP3對(duì)混合簇放電模式及其轉(zhuǎn)遷機(jī)制的影響.本文僅研究反相簇放電.文章結(jié)構(gòu)如下: 第2節(jié)主要介紹耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元的數(shù)學(xué)模型; 第3節(jié)探討參數(shù)LIP3的變化對(duì)反相簇放電模式的影響; 最后一節(jié)給出本文的結(jié)論.本文中分岔計(jì)算采用 XPPAUT 軟件[32].

2 模型介紹

本文研究的耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元雙室模型(TB)[8,9,14,15]描述如下:

其 中i,j={1,2}并 且i/=j.Cm是 膜 電 容,Vi表 示膜電位,hi和ni是電壓依賴性的門控變量,si是突觸耦合變量, [ Ca]i表示細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,li表示未被滅活的 I P3通道的部分, 該通道會(huì)影響由JERIN和JEROUT表示的胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)之間的鈣通量,(2)式中ε是調(diào)節(jié)參數(shù).x∞(Vi)(x∈{mp,m,h,n,s})和τx(Vi) (x∈{h,n,s}) 分別代表x的穩(wěn)態(tài)電壓依賴激(失)活函數(shù)和電壓依賴時(shí)間常數(shù).方程(1)—(6)是全系統(tǒng), 方程(1)—(3)是胞體子系統(tǒng), 方程(5)和方程(6)是樹突子系統(tǒng)[14].各離子電流的表達(dá)式如下:

其中,i,j={1,2};INaP,ICAN,INa,IK,IL,Isyn-e,Itonic-e分別代表持續(xù)鈉電流、鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流、鈉離子電流、鉀離子電流、泄漏電流、耦合神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)連接所產(chǎn)生的電流以及細(xì)胞膜受到興奮性刺激所產(chǎn)生的電流;gNaP,gNa,gK,gL,gtonic-e,gsyn-e,gCAN分別為各通道的最大電導(dǎo);ENa,EL,Esyn-e分別是相應(yīng)的平衡電位.其他變量的表達(dá)式及參數(shù)值見附錄A.

3 結(jié)果與分析

在耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元模型中, 在相同的參數(shù)集下, 對(duì)不同的初始條件, 簇放電通常包括兩種類型, 即同相簇放電與反相簇放電.當(dāng)兩個(gè)神經(jīng)元的初始值相同時(shí), 系統(tǒng)表現(xiàn)為同相簇放電.反之, 系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)為反相簇放電[23,33].放電模式的影響因素有很多, 如不同濃度的離子電流、三磷酸肌醇( I P3)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的泄露滲透率(LIP3)等.本文主要研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)的滲透性參數(shù)LIP3對(duì)耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元模型中反相復(fù)雜簇放電模式的影響.

3.1 樹突子系統(tǒng)中鈣動(dòng)力學(xué)

Ca2+的動(dòng)力學(xué)僅由方程(5)和方程(6)決定,即細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)力系統(tǒng)僅限于樹突子系統(tǒng), 獨(dú)立于胞體子系統(tǒng).樹突子系統(tǒng)(方程(5)和方程(6))相對(duì)于參數(shù)LIP3的分岔如圖1(a)所示.其中黑色曲線由平衡點(diǎn)組成, 黑色曲線上點(diǎn) F2下方的分支自上而下分別為鞍點(diǎn)(黑色虛線)、穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)(黑色實(shí)線)和鞍點(diǎn)(黑色虛線)組成, 上支由不穩(wěn)定焦點(diǎn)和穩(wěn)定焦點(diǎn)構(gòu)成.

LIP3=13.9694PL·s-1時(shí), Hopf分岔 ( HB1) 產(chǎn)生, 同時(shí)伴隨著穩(wěn)定的極限環(huán)產(chǎn)生(紅色曲線).另外還存在一個(gè)幾乎與不變圓上的鞍結(jié)分岔(SNIC)重合的Hopf分岔( H B2,LIP3=0.1319PL·s-1), 并對(duì)應(yīng)存在范圍極小、可以忽略不記的不穩(wěn)定極限環(huán)(其不會(huì)影響本文所討論的內(nèi)容).當(dāng)LIP3=0.1317PL·s-1時(shí), 穩(wěn)定極限環(huán)經(jīng)由不變圓上的鞍結(jié)分岔(SNIC)消失.因此當(dāng)LIP3＞1 3.9694PL·s-1時(shí),樹突子系統(tǒng)存在穩(wěn)定的平衡點(diǎn); 當(dāng)0.1317PL·s-1＜LIP3＜13.9694PL·s-1時(shí), 樹突子系統(tǒng)存在穩(wěn)定的極限環(huán), 即鈣處于振蕩狀態(tài).此時(shí)極限環(huán)所對(duì)應(yīng)的周期如圖1(b)所示.

隨著LIP3的增加, 周期減小而頻率增大, 具體如下:LIP3=13.9694PL·s-1時(shí), Hopf分岔處極限環(huán)產(chǎn)生, 此時(shí)極限環(huán)的周期最小.隨著LIP3的減小,周期逐漸增大.當(dāng)LIP3=0.1317PL·s-1時(shí), 極限環(huán)經(jīng)由不變圓上的鞍結(jié)分岔消失, 周期趨于無窮, 如圖1(b)所示.頻率隨LIP3的變化如圖1(c)所示.

圖1 參數(shù) L IP3 變化時(shí)樹突子系統(tǒng)(方程(5)和方程(6))的動(dòng)力學(xué) (a) [ IP3]=1.2μmol/L 時(shí)的單參數(shù)分岔, 其中黑色曲線表示平衡點(diǎn), 紅色曲線表示周期軌道的最大值和最小值; F1 , F2 表示平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔; H B 表示Hopf分岔; (b) 極限環(huán)的變化周期; (c) 極限環(huán)的變化頻率.參數(shù)值見附錄AFig.1.Dynamics of the dendritic subsystem with parameter L IP3 : (a) One-parameter bifurcation of dendritic subsystem with [ IP3]=1.2μmol/L.Black curve indicates equilibrium points and red curve indicates maximum and minimum values of periodic orbits respectively.F1 and F2 are the fold bifurcation points, H B is the Hopf bifurcation.(b) Changes of period of limit cycle with the parameter LIP3.(c) Changes of frequency of limit cycle with the parameter L IP3.Defaulted parameter values are shown in Appendix A.

在 [ IP3] 不同的情況下, 樹突子系統(tǒng)(方程(5)和方程(6))相對(duì)于參數(shù)LIP3的分岔結(jié)構(gòu)如圖2(a)所示.隨著 [ IP3] 的增加, 位于右側(cè)的不變圓上的鞍結(jié)分岔變化很小, 但Hopf分岔向左移動(dòng), 不變圓上鞍結(jié)分岔點(diǎn)與Hopf分岔點(diǎn)之間的距離縮短.從而導(dǎo)致穩(wěn)定極限環(huán)的存在區(qū)域減小.樹突子系統(tǒng)(方程(5)和方程(6))對(duì) [ IP3] 和LIP3的雙參數(shù)分岔如圖2(b)所示.G H1(GH2) 和 B T 分別表示余維-2分岔的廣義Hopf分岔以及Bogdanov-Takens分岔.隨著 [ IP3] 的增加,snic曲線和Hopf分岔曲線(hb)的相對(duì)距離減小, 表明樹突子系統(tǒng)穩(wěn)定極限環(huán)的區(qū)域減小, 即鈣振蕩的區(qū)域變小.[ IP3] 分別取不同值時(shí)對(duì)應(yīng)的樹突子系統(tǒng)中關(guān)鍵點(diǎn)以及穩(wěn)定極限環(huán)的具體存在區(qū)域如表1所列.

表1 不同 [ IP3] 下 樹突子系統(tǒng)中關(guān)鍵點(diǎn)的 L IP3 的值Table 1.Values of L IP3 of the key points at different[IP3]values.

圖2 樹突子系統(tǒng) (方程(5)和方程(6))的動(dòng)力學(xué)分析 (a) 單參數(shù)分岔, 其中 [ IP3]=1,1.05,1.1,1.2μmol/L ; (b)(LIP3,[IP3])平面上的雙參數(shù)分岔, 分岔曲線包括平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔( f ), Hopf分岔(hb)和不變圓上的鞍結(jié)分岔( s nic );(c) 圖(b)的部分放大圖Fig.2.Dynamics analysis of the dendritic subsystem: (a) Oneparameter bifurcation with [ IP3]=1,1.05,1.1,1.2μmol/L ,respectively.(b) Two-parameter bifurcation with [ IP3] and LIP3as parameters.The bifurcation curves represent fold bifurcation ( f ), Hopf bifurcation (hb) and the saddle-node on invariant circle bifurcation ( s nic ) of equilibrium points.(c) Enlargement part of panel (b).

3.2 耦合神經(jīng)元反相簇放電

3.2.1 參數(shù)LIP3對(duì)反相簇放電模式的影響

本文主要研究反相簇放電的模式及其轉(zhuǎn)遷機(jī)制.本節(jié)將 [ IP3] 固 定在1.2 μmol/L, 研究參數(shù)LIP3對(duì)系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的影響.隨著LIP3的增加, 反相簇放電表現(xiàn)為復(fù)雜的放電模式, 如圖3所示.圖中的黑色曲線是膜電位V1(或V2)隨t的變化趨勢(shì), 紅色曲線為鈣離子濃度 [ Ca]1(或 [ Ca]2)隨t的變化趨勢(shì), 藍(lán)色曲線為h1(h2)隨t的變化趨勢(shì).其中,LIP3分別對(duì)應(yīng)樹突子系統(tǒng)(方程(5)和方程(6))具有穩(wěn)定不動(dòng)點(diǎn)的范圍 (LIP3＜0.1317PL·s-1) , 如圖3(a)和圖3(b)所示; 有穩(wěn)定極限環(huán)的范圍(0.1317＜LIP3＜13.9694PL·s-1)如圖3(c)—(e)所示; 具有穩(wěn)定焦點(diǎn)的范圍 (LIP3＞13.9694PL·s-1) 如圖3(f)所示.

混合簇放電是一種復(fù)雜的放電模式, 可以將其分為兩部分考慮, 如圖3(c)所示, 第一部分從初始時(shí)刻到三角形(▲), 對(duì)應(yīng) [ Ca]1處于穩(wěn)定態(tài); 另一部分從三角形(▲)到五角星(★), 對(duì)應(yīng) [ Ca]1處于振蕩態(tài).根據(jù) [ Ca]1振蕩的動(dòng)力學(xué)特性, 混合簇放電包括胞體簇放電和樹突簇放電[20].圖中圓點(diǎn)(●)代表初始時(shí)刻, 即t=0 的時(shí)刻, 菱形(◆)和正方形(■)分別代表該組參數(shù)值下胞體簇放電由靜息態(tài)躍遷至放電態(tài)和由放電態(tài)躍遷至靜息態(tài)的關(guān)鍵點(diǎn).參數(shù)LIP3變化時(shí)對(duì)應(yīng)的峰峰間期 I SI 序列如圖4所示.圖中兩條紅色直線對(duì)應(yīng)LIP3=0.131PL·s-1和LIP3=13.9694PL·s-1, 分別表示鈣濃度 [ Ca]1由靜息到振蕩, 以及由振蕩到靜息的臨界值.當(dāng)LIP3＜0.131PL·s-1或LIP3＞13.9694PL·s-1時(shí), 隨著LIP3的改變兩個(gè)連續(xù)簇放電之間的時(shí)間間隔幾乎不再變化, 如圖4(c)和圖4(d)所示.

圖3 反相簇放電模式 (a) L IP3=0PL·s-1 ; (b) L IP3=0.1PL·s-1 ; (c) L IP3=0.4PL·s-1 ; (d) L IP3=0.5PL·s-1 ; (e)LIP3=3PL·s-1 ; (f)LIP3=15PL·s-1Fig.3.Anti-phase bursting of the system: (a) L IP3=0PL·s-1 ; (b) L IP3=0.1PL·s-1 ; (c) L IP3=0.4PL·s-1 ; (d)LIP3=0.5PL·s-1 ; (e) L IP3=3PL·s-1 ; (f) L IP3=15PL·s-1.

圖4 (a) L IP3 變化時(shí)膜電位 V1 對(duì)應(yīng)的 I SI 分岔序列; (b) 縱坐標(biāo) I SI 取對(duì)數(shù)對(duì)應(yīng)的分岔圖; (c), (d) 圖(a)的部分放大圖Fig.4.(a) I SI diagram of membrane potential V1 with parameter L IP3 ; (b) logarithm as ordinate of I SI for panel (a); (c), (d) partially enlarged diagram of panel (a).

3.2.2 胞體簇放電模式的單參數(shù)分岔分析

部分有代表性的胞體簇放電(綠色曲線)的快慢分岔分析如圖5所示, 本文只分析膜電位V1的放電模式.當(dāng)LIP3=0PL·s-1時(shí), 系統(tǒng)的反相簇放電的分岔分析如圖5(a)和圖5(b)所示(分別對(duì)應(yīng)圖3(a)中第1個(gè)和第4個(gè)簇放電), 此時(shí) [ Ca]1為定值( [ Ca]1=0 μmol/L).如圖5(a)所示, 系統(tǒng)軌線的下狀態(tài)即靜息態(tài)經(jīng)由鞍結(jié)分岔( F1)躍遷至上狀態(tài), 由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引, 軌線的振幅逐漸減少并逐漸回到穩(wěn)定焦點(diǎn).但軌線經(jīng)過 s ubH1分岔時(shí), 穩(wěn)定焦點(diǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定, 同時(shí)穩(wěn)定極限環(huán)產(chǎn)生.故受穩(wěn)定極限環(huán)的吸引和不穩(wěn)定焦點(diǎn)的排斥作用, 軌線的振幅逐漸增大并接近穩(wěn)定極限環(huán), 進(jìn)入快速峰放電狀態(tài).最終, 放電態(tài)經(jīng)由極限環(huán)的鞍結(jié)分岔( L PC2)轉(zhuǎn)遷至下支的穩(wěn)定結(jié)點(diǎn), 回到靜息態(tài).因此, 這種簇放電模式為經(jīng)由“fold/fold limit cycle”滯后環(huán)的“subHopf/fold limit cycle”型簇放電.在圖5(b)中, 系統(tǒng)的軌線通過鞍結(jié)分岔( F1)由靜息態(tài)躍遷至放電態(tài), 又經(jīng)極限環(huán)上的鞍結(jié)分岔( L PC2)躍遷至下狀態(tài)的靜息態(tài).因此, 稱其為“fold/fold limit cycle”型簇放電.

當(dāng)LIP3增 加 到 0.1PL·s-1時(shí), [ Ca]1仍 為 定 值( [ Ca]1=0.0119μmol/L ).如圖5(c)和圖5(d)所示(分別對(duì)應(yīng)圖3(b)中第1和第2個(gè)簇放電), 分別為“fold/fold limit cycle”型簇放電和經(jīng)由“fold/fold limit cycle” 滯后環(huán)的“subHopf/fold limit cycle”型簇放電(分別與圖5(b)和圖5(a)的簇放電模式相同).

當(dāng)LIP3=0.4PL·s-1和LIP3=0.5PL·s-1時(shí),如圖5(e)以及圖5(f)所示(分別對(duì)應(yīng)圖3(c)以及圖3(d)中的第1個(gè)簇放電), 簇放電的模式都是經(jīng)由“fold/fold limit cycle”滯后環(huán)的“subHopf/fold limit cycle”型簇放電(都與圖5(a)相同).

3.2.3 樹突簇放電模式的雙參數(shù)分岔分析

當(dāng)LIP3變化時(shí), 系統(tǒng)表現(xiàn)為不同類型的復(fù)雜簇放電模式.而復(fù)雜模式簇放電是一種至少包含兩種時(shí)間尺度的不規(guī)則簇放電現(xiàn)象[19], 可能會(huì)有多種因素對(duì)它的放電模式產(chǎn)生影響, 比如分岔的類型、分岔曲線的相對(duì)位置等.下面通過雙參數(shù)分岔來研究LIP3的變化對(duì)快子系統(tǒng)分岔結(jié)構(gòu)的影響, 并進(jìn)一步揭示復(fù)雜簇放電模式產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)機(jī)制.據(jù)快慢動(dòng)力學(xué)分析選擇慢變量hi和 [ Ca]i作為分岔參數(shù).這里添加一個(gè)輔助變量gCANToti=gCANf([Ca]i) , 代替 [ Ca]i作為分岔參數(shù),f([Ca]i) 是一個(gè)單調(diào)遞增的下凹函數(shù)(見附錄A).雙參數(shù)分岔如圖6所示, 紅色曲線表示平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔f, 藍(lán)色曲線表示Hopf 分岔hb(與 s ubH1對(duì)應(yīng)), 綠色曲線表示極限環(huán)的鞍結(jié)分岔lpc1,lpc2(分別對(duì)應(yīng)于 L PC1, L PC2兩個(gè)極限環(huán)的鞍結(jié)分岔點(diǎn)), 黑色曲線表示系統(tǒng)軌跡在(h1,gCANTot1)平面上的投影.

當(dāng)LIP3=0.4PL·s-1時(shí), 雙參數(shù)分岔如圖6(a)所示.圖中的標(biāo)記分別與圖3(c)中的相對(duì)應(yīng), 即圓點(diǎn)(●)代表初始時(shí)刻, 菱形(◆)和正方形(■)分別代表該組參數(shù)值下胞體簇放電的靜息態(tài)和放電態(tài)兩者轉(zhuǎn)遷的關(guān)鍵點(diǎn), 即對(duì)應(yīng)圖5(e)中的鞍結(jié)分岔F1和極限環(huán)上的鞍結(jié)分岔 L PC2兩個(gè)重要的分岔點(diǎn).混合簇放電中, 從t=0 , 即圓點(diǎn)(●)開始, 穿過平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔曲線f和極限環(huán)的鞍結(jié)分岔曲線lpc2, 完成第一個(gè)簇放電即胞體簇放電.之后隨著gCANTot1向右跳躍的增加, 混合簇放電的胞體簇放電轉(zhuǎn)遷為樹突簇放電, 最終完成一個(gè)混合簇放電周期.

當(dāng)LIP3增加至0.5PL·s-1時(shí), 如圖6(b)所示,此時(shí)系統(tǒng)的軌跡為周期2, 對(duì)應(yīng)圖3(d)兩組不同的混合簇放電(每組包括1個(gè)胞體簇放電和1個(gè)樹突簇放電).當(dāng)LIP3繼續(xù)增加至 3 PL·s-1, 如圖6(c)所示, 此時(shí), 系統(tǒng)軌線在gCANTot1向右跳躍, 即突增之前沒有在平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔曲線f和極限環(huán)的鞍結(jié)分岔曲線lpc2之間轉(zhuǎn)遷.故系統(tǒng)不存在胞體簇放電, 而只存在樹突簇放電.

圖6 L IP3 取不同值時(shí)反相簇放電的雙參數(shù)(h1,gCANTot1)分岔分析 (a) L IP3= 0 .4PL·s-1 ; (b) L IP3=0.5PL·s-1 ;(c)LIP3=3PL·s-1Fig.6.Two-parameter bifurcation of the anti-phase bursting in ( h1,gCANTot1) - plane with different L IP3 : (a)LIP3=0.4PL·s-1 ; (b) L IP3=0.5PL·s-1 ; (c) L IP3=3PL·s-1.

3.2.4 空間中胞體簇放電的單參數(shù)分岔分析

為了更清楚地了解簇放電的運(yùn)行軌跡, 下面研究三維空間中LIP3=0PL·s-1時(shí)系統(tǒng)的胞體簇放電(圖3(a)中第一個(gè)簇放電).(h1,n1,V1) 空間中單參數(shù)分岔分析如圖7(a)所示, 其中綠色和藍(lán)色曲線分別為穩(wěn)定和不穩(wěn)定極限環(huán).淺黑色、淺藍(lán)色和淺綠色等曲線分別為黑色、藍(lán)色和綠色等同色號(hào)的曲線在(h1,V1)平面上的投影(如淺藍(lán)色和淺綠色曲線分別為穩(wěn)定(綠色)和不穩(wěn)定(藍(lán)色)極限環(huán)在(h1,V1)平面上的投影).軌跡運(yùn)動(dòng)的順序?yàn)榧t色 → 橙色 → 紫色.

圖7 (a) L IP3=0PL·s-1 時(shí)反相簇放電的快子系統(tǒng)在(h1,n1,V1)空間中的分岔結(jié)構(gòu)圖; (b) 圖(a)的部分放大Fig.7.(a) Bifurcation structure of the fast subsystem of anti-phase bursting in ( h1,n1,V1) space with LIP3=0PL·s-1; (b) partial enlargement of panel (a).

當(dāng)h1=0.2671 時(shí), 第一個(gè)亞臨界Hopf分岔產(chǎn)生, 當(dāng)h1=0.2816 時(shí)發(fā)生了穩(wěn)定和不穩(wěn)定極限環(huán)相遇的流分岔(TR), 故當(dāng) 0.2671≤h1≤0.2816 時(shí),穩(wěn)定焦點(diǎn)、穩(wěn)定和不穩(wěn)定的極限環(huán)共存.當(dāng)h1=0.279時(shí), 穩(wěn)定焦點(diǎn)、穩(wěn)定和不穩(wěn)定極限環(huán)相應(yīng)的在(n1,s1,V1)空間的相圖如圖8(a)所示, 軌跡都是呈順時(shí)針旋轉(zhuǎn).在 (n1,V1) 平面上的投影如圖8(b)所示.由于穩(wěn)定平衡點(diǎn)—穩(wěn)定焦點(diǎn)(紅色點(diǎn))、不穩(wěn)定(藍(lán)色曲線)和穩(wěn)定極限環(huán)(橄欖綠色曲線)共存, 使得系統(tǒng)的軌線表現(xiàn)為復(fù)雜的混合簇放電模式.

圖8 h 1=0.279 時(shí), 系統(tǒng)的穩(wěn)定焦點(diǎn)、穩(wěn)定和不穩(wěn)定的極 限 環(huán) (a) ( n1,s1,V1) 空 間; (b) ( n1,V1) 平 面Fig.8.Stable focus, stable and unstable limit cycle in(a) ( n1,s1,V1) -space, (b) ( n1,V1) -plane.

4 結(jié) 論

前包欽格復(fù)合體中興奮性吸氣神經(jīng)元的節(jié)律活動(dòng)與呼吸節(jié)律密切相關(guān).呼吸節(jié)律受離子電流,特 別 是INaP和ICAN的 影 響, 并 且 還 受 到 與 C a2+相關(guān)的 [ IP3] 和LIP3的影響.當(dāng) [ IP3] 處于一定范圍時(shí), 鈣離子濃度發(fā)生周期性波動(dòng), 導(dǎo)致系統(tǒng)中各個(gè)變量的快慢尺度發(fā)生相應(yīng)變化, 從而導(dǎo)致了混合簇放電的產(chǎn)生[14].以往的大部分研究表明, 復(fù)雜模式簇放電是由鈣的周期性波動(dòng)引起的[19,20].

本文研究了耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中,LIP3的變化對(duì)反相簇放電特別是混合簇放電的影響, 并從動(dòng)力學(xué)角度分析了混合簇放電產(chǎn)生的機(jī)理.結(jié)果表明, 當(dāng)LIP3增加時(shí), 耦合神經(jīng)元的反相簇放電分別表現(xiàn)為鈣離子濃度處于穩(wěn)態(tài)時(shí)的混合簇放電、鈣離子濃度處于波動(dòng)時(shí)的簇放電以及常規(guī)簇放電等模式.本文的研究表明LIP3的變化對(duì)耦合前包欽格復(fù)合體神經(jīng)元放電節(jié)律有重要的影響, 鈣離子濃度為定值時(shí)也可以促進(jìn)混合簇放電的產(chǎn)生(如圖3(a)和圖3(b)所示).故鈣離子濃度的周期性波動(dòng)不是混合簇放電產(chǎn)生的必要條件.本文的研究結(jié)果對(duì)于了解前包欽格復(fù)合體網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)節(jié)律具有重要意義, 有助于了解正常呼吸節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)制,為研究病態(tài)呼吸節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)理提供一定的理論支持, 并為將來實(shí)驗(yàn)和臨床中對(duì)病態(tài)呼吸節(jié)律的控制提供一定的理論依據(jù).本文的研究方法也可以推廣并應(yīng)用于其他具有快慢時(shí)間尺度的神經(jīng)系統(tǒng)的研究中.

附錄A 模型中涉及的函數(shù)

方程(1)—(6)中變量的表達(dá)式及參數(shù)值如(A1)式—(A5)式和表A1所示.

表 A1 理論模型中的參數(shù)值Table A1.Parameter values used in the theoretical model.