NM23基因與腫瘤生長轉移相互關系的探討

曹強 李君

摘要：NM23基因是人類較早發現的抑癌基因，NM23基因與惡性腫瘤生長，向周圍組織浸潤以及向遠處組織器官的轉移已經成為近年來研究的熱點。通過對NM23基因與腫瘤生長轉移之間相互關系的探討有利于我們更好的去認識NM23基因，也有利于我們對惡性腫瘤生長浸潤轉移的認識。本文主要對NM23基因以及它與腫瘤生長轉移之間相互關系作一概述。

關鍵詞：NM23?基因;腫瘤生長;腫瘤轉移

Study?on?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis

Cao?Qiang???Li?Jun

Xiangtan?medical?and?health?vocational?and?technical?college????HuNanXiangTan

411102

Abstract：NM23?is?one?of?the?earliest?known?tumor?suppressor?genes?in?humans，????????????The?NM23?gene?is?associated?with?malignant?tumor?growth，In?recent?years，?infiltration?into?surrounding?tissues?and?metastasis?to?distant?tissues?and?organs?have?become?the?focus?of?research.?The?study?of?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis?is?conducive?to?our?better?understanding?of?NM23?gene，It?is?also?beneficial?to?our?understanding?of?malignant?tumor?growth，?invasion?and?metastasis.This?paper?reviews?the?relationship?between?NM23?gene?and?tumor?growth?and?metastasis.

Keywords：NM-23?gene;tumor?growth;Tumor?metastasis

近年來，隨著社會生活的發展和進步，人們的生活水平也在不斷提高，營養過剩以及不健康的飲食方式都增加了惡性腫瘤的發生率，由于生活節奏的加快，來自生活、工作、心理的壓力都增加了惡性腫瘤的發病率和死亡率，使惡性腫瘤呈逐年上升的趨勢，在我國常見的惡性腫瘤有肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌等，惡性腫瘤的不斷增多使得國內外對惡性腫瘤的研究也越來越多，在人類的基因組里面存在著具有調節細胞分裂增殖功能的基因，具有促進細胞分裂增殖能力的基因為癌基因，癌基因具有廣泛的參與細胞生長因子的轉錄，以及編碼細胞中參與生長的信息傳遞分子，具有明顯的促進細胞生長的作用，相反具有抑制細胞分裂增殖能力的基因為抑癌基因，抑癌基因則參與抑制細胞生長因子以及相關細胞內信息傳遞分子的表達。NM23基因是研究的比較廣泛的抑癌基因之一，NM23基因有NM23-H1到NM23-H10十個亞型，其中NM23-H1和NM23-H2兩個亞型研究的最多[1]，許多研究表明，NM23基因表達水平與惡性腫瘤的浸潤轉移成負相關性[2，3]。針對于NM23基因影響腫瘤細胞發生發展及浸潤轉移機制的研究，一直是腫瘤研究者不斷研究的內容，深入研究腫瘤原癌基因在腫瘤發生發展及轉移中的作用，許多類型的惡性腫瘤細胞的生長中都與促細胞生長、增殖相關的信號通路有著密切的關系，一般認為，促增殖信號通路的活化與癌基因的活化以及抑癌基因的失活有關，NM23基因作為常見的抑癌基因之一，可以通過調控多種信號通路來達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。有文獻報道，在乳腺癌中，NM23基因可以通過調節MAPK信號通路的活性，來發揮其抑制腫瘤細胞增殖的作用[4]。許多研究表明，NM23基因的mRNA水平與腫瘤細胞的轉移呈負相關[5]。

1?NM23基因及功能

人類NM23基因是由美國國立研究院的Steeg從小鼠K-1735黑色素瘤中首先分離鑒定出來的[6]。在NM23基因的眾多亞型中，NM23-H1和NM23-H2研究的比較廣泛，有文獻報道指出，NM23-H1與腫瘤的臨床分期、病理分級以及患者的預后呈負相關，而另外一些研究則提示NM23-H1與腫瘤的病理分級和浸潤程度呈正相關[7]。NM23基因在一些類型的腫瘤中可以促進腫瘤的發生和發展，另一方面，NM23基因在另外一些類型的腫瘤中又可以抑制腫瘤的發生發展，關于NM23基因的這種生物學特性，目前還不清楚，可能與NM23基因的不同亞型在不同類型的腫瘤中進行選擇性表達的結果有關，也可能與不同類型腫瘤的微環境有關。在蛋白質和基因分子水平上進行研究表明，NM23基因具有3-5核酸外切酶的活性，提示其在DNA的損傷修復中發揮著重要的作用[8]。有研究者通過將NM23-H1基因從小鼠腫瘤模型中敲除，則原發腫瘤的生長比之前更明顯，表明NM23基因對腫瘤的生長有抑制作用，然而，這種抑制腫瘤生長的作用并沒有在所有類型的惡性腫瘤中發現，在某些惡性腫瘤中NM23基因可以促進腫瘤的增殖，比如在神經母細胞瘤中，NM23基因的表達與腫瘤細胞的侵襲性呈正相關性[9]。有文獻報道指出，對乳腺癌細胞進行轉染實驗表明，當NM23-H1在乳腺癌中表達增多時，其轉移到肺、淋巴結以及其它器官的能力將明顯降低[10]。然而，對于血液系統惡性腫瘤來說，NM23-H1的表達越高，則患者的預后越差[11]。有研究表明，NM23-H1通常表現為抑制腫瘤轉移的作用，而NM23-H2并不全都表現出抑制腫瘤轉移[12]。

2?NM23基因與腫瘤的生長轉移

作為常見的抑癌基因，NM23基因在多種腫瘤中都處于低表達狀態，Cheng?yuan等人通過對鼻咽癌患者及NM23-H1進行meta分析，結果表明，NM23-H1的低表達與鼻咽癌患者預后差有關系，提示NM23-H1可作為鼻咽癌患者預后的一個因素[13]。有研究表明，通過向腫瘤細胞中轉染NM23基因，可以增強腫瘤細胞對治療的敏感性，Ferguson?AW等人通過向腫瘤細胞株中轉染NM23基因，可以增強腫瘤細胞對順鉑的敏感性，提示增強NM23基因的表達可以被認為腫瘤的一種潛在治療方法[14]。NM23基因作為抑癌基因，除了具有抑制腫瘤細胞分裂增殖外，對于細胞在分裂增殖過程中受損的DNA也具有修復作用，Ya?Sheng等人研究表明NM23-H1參與X射線誘發的DNA雙鏈斷裂后的修復[15]。NM23基因在多種惡性腫瘤中表達都是下降的，Min?Nie等人通過研究表明，對于腫瘤直徑大于3cm，發生淋巴結轉移的乳腺癌患者，NM23基因的表達是降低的[16]。NM23基因的表達受到多種信號通路的調控，其中較重要的是cAMP/PKA/CREB信號轉導通路。JAK-STAT信號通路是調節細胞生長、分化、增殖、凋亡的重要信號通路，NM23基因可以通過下調JAK-STAT信號通路的表達來抑制腫瘤的生長浸潤轉移，Zhihao?Wu等人研究表明，在人類肺癌細胞中，轉移抑制基因NM23-H1可以通過抑制信號轉導與轉錄激活因子STAT3的磷酸化，而磷酸化的STAT3可以進入細胞核指導與細胞生長分裂增殖相關的基因的表達，從而參與人類多種惡性腫瘤的生長以及轉移。對于腫瘤的臨床治療過程中，通過下調STAT3信號通路的活性來抑制腫瘤生長、擴散及轉移，可以作為腫瘤治療中的一個潛在的策略。NM23基因在多種惡性腫瘤中都呈現出低表達的現在，不過在某些惡性腫瘤中卻相反，有一些研究者認為，在乳腺癌、惡性黑色素瘤、胃癌及肝癌中，NM23基因的表達量是降低的，而在神經母細胞瘤中NM23基因的表達則呈現相反的表現。也有研究表明在淋巴瘤細胞中NM23基因表達是增強的，淋巴瘤細胞中NM23基因的高表達的患者，預后差。在急性白血病中NM23-H1基因的表達水平是增高的，同時NM23-H1基因的表達水平是增高的也預示著患者的預后差，提示NM23基因在白血病的發展過程中扮演著重要角色，也提供了一個潛在的治療靶點。有研究表明，NM23基因在抑制腫瘤浸潤轉移過程中起著重要作用，NM23-H1在減弱病毒誘導的腫瘤細胞的運動和遷移方面有重要作用。腫瘤轉移抑制基因NM23在生物活動不同過程都發揮著重要作用，如在信號轉導過程中，在細胞的生長分化的調控方面，以及腫瘤的生長和遷移方面都起到了非常重要的作用。NM23作為抑癌基因，那么NM23是如何發揮其抗腫瘤作用的，NM23基因是通過哪些分子機制來影響腫瘤細胞的生長、浸潤以及侵入血管淋巴管向遠處轉移的，目前還沒有完全清楚，其中有研究表明，NM23基因在ERK信號通路的調節中發揮著重要作用。c-Abl/Arg是腫瘤侵襲和轉移過程中NM23-H1基因的一個上游調節因子，在侵襲性腫瘤中，其可以下調NM23-H1的表達，從而降低NM23-H1對腫瘤生長、侵襲以及轉移的抑制作用。大多數研究表明，NM23基因在轉錄的mRNA和翻譯的蛋白質水平上的降低與多種類型侵襲性腫瘤的侵襲和轉移有一定關系，有研究表明，在卵巢癌中，NM23-H1基因表達水平的下降與其發生的淋巴結轉移有一定關系。Svjetlana?Radovi?等人通過免疫組化實驗研究表明，NM23基因可能在胃癌發生發展機制中扮演著重要的角色，NM23基因可能在不同的分子事件中扮演著不同的角色。NM23基因作為抑制腫瘤轉移的基因，有研究表明，NM23基因可以恢復腫瘤細胞在轉移過程中失去的接觸抑制作用，而大部分的腫瘤細胞在發生轉移后，接觸抑制作用會有不同程度的減弱或者消失，ephrin-B1可以負向調節NM23基因的這種作用。NM23基因作為腫瘤轉移抑制基因，其抑制腫瘤轉移的機制目前還沒有完全闡明。有研究指出，NM23-H1能夠與蛋白質相互結合，比如與G蛋白復合體以及轉錄復合體結合等，而NM23基因的抗腫瘤轉移功能可能與其中斷與某些蛋白質的綁定以及不能夠激活相關蛋白質有關。

3?總結

NM23基因作為常見的抑癌基因之一，在多種類型的惡性腫瘤中都表現出了抑制腫瘤細胞生長轉移的作用，但也有少數惡性腫瘤的生長轉移與NM23基因的表達成正相關性，通過對NM23基因的研究以及它與惡性腫瘤發生轉移的關系的研究，將更有利于我們去了解NM23基因的生物學功能，也有利于我們從基因和分子水平上去認識惡性腫瘤的生長浸潤及轉移，為我們更好的去預防惡性腫瘤的發生，以及提高臨床對惡性腫瘤的治療提供理論依據。

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作者簡介：曹強（1988—??），男，醫學碩士，助教，現為湘潭醫衛職業技術學院教師，主要從事消化道腫瘤的相關研究。

*通訊作者：李君（1983—??），男，生藥學碩士，副教授，現為湘潭醫衛職業技術學院教師，主要從事天然藥物化學成分和藥理作用研究。