二陳湯在代謝性疾病中的作用機制研究進展＊

趙 田，戰麗彬

(南京中醫藥大學中醫學院·中西醫結合學院中醫脾藏象現代研究實驗室 南京 210023)

二陳湯始見于宋代《太平惠民和劑局方·卷四》，是治療痰濕證的基礎方。原方由半夏、橘紅各15 g、白茯苓9 g、甘草4.5 g，生姜7片，烏梅1個組成，方中半夏、橘紅等量合用，相輔相成，有燥濕化痰、理氣行滯之功，佐以茯苓健脾滲濕，加生姜助半夏、橘紅降逆化痰且制半夏之毒，少許烏梅收斂肺氣，以甘草健脾和中、調和諸藥。全方結構嚴謹，標本兼顧，共奏燥濕化痰，理氣和中之功，主治因脾失健運，濕聚成痰所致痰濕證。《醫方集解》稱“治痰通用二陳”，通過對其加減化裁，歷來被廣泛應用于呼吸系統、消化系統等各類痰證疾病中。但近年來基礎實驗與臨床研究發現，痰濕也是代謝性疾病重要致病因素，其不良轉歸影響著疾病發病癥狀和進程，二陳湯在代謝性疾病中亦表現出良好的防治和干預療效，但其具體作用方式尚不明晰，研究較為零散。因而本文通過對二陳湯及其加減方干預代謝性疾病的作用機制進行概述，以期為進一步深入挖掘痰濕在代謝性疾病的現代生物學基礎研究，擴大二陳湯臨床運用提供參考，為今后的機制研究提供方向。

1 肥胖

肥胖(Obesity)是指由于過食或缺乏運動導致機體攝入的熱量超過其消耗的熱量，體重超過正常范圍，體內脂肪尤其是三酰甘油積聚過多的一種狀態。其不良轉歸易導致糖尿病、高血脂、脂肪肝及心腦血管并發癥等多種疾病的發生，是代謝性疾病發病的重要基石。中醫學將肥胖者稱為“肥人”“甘肥貴人”，將肥胖歸為“肥滿”“痰證”“水腫”等范疇。“肥白人必多痰”，多因脾虛氣弱，水谷精微不化或飲食不節，過食肥甘厚味致痰濕內生，痰濕是肥胖的主要病機。動物實驗與臨床療效觀察發現，二陳湯及其加減方對單純性肥胖和繼發性肥胖均有一定作用，可減輕體重，改善胰島素抵抗，降低血脂尤其是三酰甘油(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)含量，減輕臨床癥狀[1-5]。

肥胖通過脂肪組織過度的脂解以及脂肪因子的異常分泌誘導胰島素抵抗的發生[6]，并伴有周身的輕度慢性炎癥狀態[7]。而二陳湯可通過改善脂質代謝，改善胰島素抵抗，降低炎癥反應干預肥胖。具體作用機制如下：①調節脂肪組織功能：二陳湯上調肥胖大鼠內臟脂肪組織脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase，LPL)蛋白表達，增強脂解作用[8]；二陳湯及其加減方改善肥胖患者及動物脂肪因子分泌失常，逆轉皮下及內臟脂肪組織、循環中脂肪因子mRNA及蛋白的異常表達，下調內臟脂肪素(Pre-BCell Colony-Enhancing Factor，PBEF)、瘦素(Leptin，LEP)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)含量，上調脂聯素(Adiponectin，APN)含量[9-11]，進而調節糖脂代謝。脂質組學分析顯示，二陳湯主要作用于神經酰胺和甘油三酯代謝通路[9]。②調節胰島素信號轉導：二陳湯可上調肥胖大鼠肝臟和內臟脂肪組織中胰島素受體(Insulin Receptor，IR)、胰島素受體底物1(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1)和小窩蛋白(Caveolin-1，Cav-1)的mRNA表達[12]，改善胰島素抵抗。③調節能量代謝：二陳湯可促進自主活動，減少睡眠次數，從而增加能量消耗，改善肥胖小鼠脾虛濕困癥狀[13]；加味二陳湯可抑制肥胖幼鼠肝臟法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X Receptor，FXR)的表達進而改善能量代謝情況[14]。④減輕炎癥反應：二陳湯可降低肥胖小鼠脂肪細胞中冠狀結構，減少炎性細胞和F4/F80免疫反應性巨噬細胞數量；降低肝臟組織中腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)含量[9]，減少炎性反應。⑤其他：基于整合藥理分析顯示二陳湯改善肥胖的作用機制可能還與神經系統通路、T細胞受體信號通路上的相關靶點有關[15]，但仍待實驗進一步驗證。

2 2型糖尿病

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，中醫將其歸屬于“消渴”范疇，并將早期糖耐量異常現象歸屬為“脾癉”。肥胖是T2DM的主癥，多因長期過食肥甘，“肥則礙胃，甘則滯脾”，脾氣不運致津液內停，痰濕內生，“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，消渴日久，造成臟腑虛損或絡瘀脈損。痰濕是2型糖尿病，尤其是肥胖2型糖尿病形成的重要病理因素。研究發現，二陳湯加減方可改善糖尿病患者前期糖耐量異常，提高胰島素敏感性，延緩糖尿病前期進程[16,17]；降低患者體重，改善胰島素抵抗，改善血糖、血脂代謝紊亂[18-20]；改善周圍神經病變，提高感覺神經和運動神經傳導速度[21]；降低心血管高危因素，減少心肌、腎功能損害，減少大血管及微血管病變[22,23]，延緩糖尿病并發癥發生發展速度。

高水平游離脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)影響肝臟和骨骼肌組織中的葡萄糖利用[6]，并通過氧化損傷[24]和淀粉樣沉積[25]導致胰島細胞功能障礙，炎癥激活細胞內途徑干擾胰島素信號的傳導，是導致糖尿病發生的重要原因。目前已知二陳湯干預糖尿病的機制如下：①改善胰島功能：二陳湯可增加代謝紊亂小鼠肝臟、內臟及皮下脂肪組織中細胞周期素依賴性激酶5(CDK5)調節亞單位相關蛋白1類似物1(CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1-Like 1，CDKAL1)表達，進而改善胰島細胞功能，促進胰島素的分泌，改善葡萄糖耐量[26]。②減輕炎癥反應，調節免疫：二陳湯加減方可降低糖尿病患者血清炎癥因子超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein，hsCRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、基質金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)含量，減少大血管與微血管損傷[27,28]，從而降低并發癥的發病風險；并通過作用于外周血T淋巴細胞，降低輔助性T細胞(T Helper Cell，Th)Th1數量和Th1/Th2比值，提高Th2數量，改善機體免疫應答反應的功能紊亂，提高患者免疫力[29]。

3 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是指除酒精以外的其他已經明確有肝損作用因素所致成的，以肝細胞內脂肪過度沉積，肝臟發生彌漫性脂肪浸潤為主要特征的臨床綜合征。中醫學將其歸為“脅痛”“痞滿”“濕阻”“肝積”等范疇，多因過食肥甘，損傷脾胃，化濕生痰，內積于肝，病久則導致肝絡閉阻，痰瘀互結。痰瘀互結是NAFLD的重要病機。研究發現，二陳湯是干預NAFLD的核心方劑[30]，二陳湯加減方及二陳湯配合治療可改善脂肪肝患者及動物胰島素抵抗，減少肝臟脂肪堆積和炎癥損傷，降低肝功能指標，提高肝脾CT值，延緩NAFLD的疾病進程[31-35]。

NAFLD的病程演變包括從單純性脂肪肝(脂肪變性)到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)、肝纖維化直至肝硬化[36]，而二陳湯對疾病每個階段均可產生一定正面影響，具體機制如下：①改善脂代謝異常：二陳湯加減方下調NAFLD大鼠肝細胞線粒體解偶聯蛋白2(Uncoupling Protein 2，UCP2)mRNA表達和血清LEP含量[37,38]，上調NAFLD患者及大鼠血清APN含量[39,40]，改善肝臟脂肪沉積。②調節胰島素信號轉導：體內外實驗研究顯示，二陳湯及其加減方作用于肝細胞內IRS-1/蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB/AKT)信號通路，下調IRS-1ser307蛋白，降低IRS-1蛋白活化水平，上調PKBser473蛋白表達，促進PKB蛋白磷酸化，改善胰島素抵抗[41,42]。③減輕氧化損傷，調節能量代謝：二陳湯可降低NAFLD動物肝組織中細胞色素P450-2E1(Cytochrome Oxidase P450-2E1，CYP2E1)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量，減少氧化應激反應，恢復線粒體能量代謝能力，其中陳皮、法半夏分別在其中發揮重要作用并協同增效[43,44]。④減輕炎癥反應：體外實驗表明，二陳湯加減方可抑制肝細胞內C-Jun氨基末端激酶1(C-Jun N-terminal Rinase 1，JNK1)/轉錄激活因子(Transcription Activator，AP-1)通路[45]；動物實驗顯示，二陳湯及其加減方可下調肝臟組織中核轉錄因子κB(Nuclear FactorκB，NF-κB)、IL-1β、單核細胞趨化因子-1(Monocyte Chemotactic Factor-1，MCP-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、TNF-α、MMP-9表達[46-48]，從而減緩NASH的炎性損傷。⑤其他：臨床研究發現，二陳湯及其加減方可降低血清血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)水平，保護肝臟內微循環[49]，延緩肝臟炎癥及肝纖維化的病理進程；還可改善輕度NAFLD患者體質，調整偏頗體質尤其是痰濕體質趨向于平和體質，從而延緩疾病進程[50]。

4 高脂血癥及動脈粥樣硬化

高脂血癥(Hyperlipidemia，HLP)是指血漿中膽固醇或(和)甘油三酯的含量超過正常上限的一種異常狀態，因脂質多與血漿中蛋白結合，故又可稱為高脂蛋白血癥，中醫學將其歸屬為“痰證”、“胸痹”、“血濁”等范疇。高脂血癥是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)最重要的風險因素之一，多因脂質沉積在動脈內膜導致血管內皮損傷，血液粘稠度、血液流動發生改變，血管內粥樣斑塊脫落易導致心腦血管臨床不良事件的發生。多因脾胃虛弱或飲食不節，恣食肥甘，脾失運化致水谷精微清濁難分，形成脂濁，阻礙氣機、津液循行，導致痰濁內生，日久阻礙血行，痰瘀互結，浸淫脈絡，沉積血脈所致[51]，痰濕是重要的致病因素。研究發現，二陳湯加減方可改善臨床患者和模型動物血脂異常，降低TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(Lowdensity Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)，提高高密度脂蛋白膽固醇(High-density Lipoprotein Cholesterol，HLDC)含量，降低體重和身體指數，減少斑塊面積，改善血液流變異常等癥狀且無藥物不良反應[52-57]。

具體調節機制上，除了調節脂質代謝紊亂，二陳湯還可通過減少炎癥反應和氧化損傷，保護血管內皮細胞：①改善脂代謝異常：二陳湯含藥血清可提高巨噬細胞脂質吞噬功能，調節巨噬細胞泡沫化進程[58]；動物實驗表明，二陳湯上調模型動物血漿中膽堿類代謝產物膽堿、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿含量[59]，減少脂質沉積；逆轉肝臟和內臟脂肪組織中低密度脂蛋白受體(Low Density Lipoprotein Receptor，LDLR)、極低密度脂蛋白受體(Very Low Density Lipoprotein Receptor，VLDLR)、ATP結合盒轉運子A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)、B類1類清道夫受體(Scavenger Receptor-Class B Type1，SRB1)的異常表達[60]；下調肝組織長鏈脂酰輔酶A合成酶(Long-chain Acyl-CoA Synthetase，ACSL)中ACSL1、ACSL4表達[61]；上調肝臟[62]、內臟脂肪和骨骼肌組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ)和骨骼肌中LPL表達[63]；上調內臟脂肪和肝臟組織中小窩蛋白(Caveolin-1，Cav-1)表達[60,64]，激活Cav-1/PI3K/AKT信號通路[65]，通過調節脂質轉運蛋白、脂代謝酶以及相關信號通路上分子表達，改善模型動物脂代謝紊亂。藥物配伍是二陳湯發揮降脂作用的關鍵，烏梅、生姜在其中發揮重要作用[66-67]，目前主要從化學成分的變化探討對降脂藥效的影響[68]，具體機制尚不清楚。②減輕炎癥反應：二陳湯加減方可降低AS小鼠血清、主動脈壁及瓣膜TNF-α、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的表達，減少炎性損傷[69]。網絡藥理學分析顯示，二陳湯改善HLP與AS作用機制與NF-κB信號通路密切相關[70]。③保護血管內皮功能：二陳湯加減方可降低模型動物血清內皮素(Endothelin，ET)含量，升高血清一氧化氮(Nitric Oxide，NO)濃度，調節ET/NO系統的平衡[71,72]，維持血管正常的收縮與舒張狀態；下調主動脈血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)[73]、氧化型低密度脂蛋白(Oxidized-Low Density Lipoprotein，ox-LDL)和主動脈細胞間黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1)的表達[74]，阻斷Rho/Rho激酶(Rho Associated Coiled-Coil Forming Protein Serine/Threonine Kinase，ROCK)傳導途徑[75]，從而減少內皮損傷；體內外實驗顯示，二陳湯加減方保護血管內皮作用與激活轉化生長因子β(Transforming Growth Factorβ，TGFβ)/磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K)/AKT/一氧化氮合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS)信 號 通 路[72,76]，抑 制TNF-α/NADPH氧化酶(NADPH Oxidase，Nox4)/NF-κB/缺氧誘導因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α)信號通路有關[73,77]，網絡藥理預測二陳湯還可通過調控膠原的生物合成、代謝及平滑肌細胞的增殖等途徑促進內皮細胞損傷的修復[78]。

陳皮、半夏藥對在保護血管內皮功能中發揮著重要作用。動物實驗和細胞實驗研究發現，陳皮、半夏可降低血管細胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)和MMP-9的表達，抑制炎癥[79]；下調PI3K/AKT通路，下調基因p53/p21的表達，增加血漿中SOD水平，降低丙二醛MDA、β-半乳糖苷酶(Senescence-Associated Betagalactosidase，SA-β-gal)水平，通過改善細胞內活性氧的水平延緩內皮細胞衰老[80-82]；抑制血管內皮細胞中Beclin-1、微管相關蛋白1輕鏈3(Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3，LC-3)的表達，提高內皮細胞存活率[83]。

5 二陳湯干預代謝性疾病的共同機制

中醫理論認為，痰濕是人體水液代謝障礙所形成的的病理產物。在眾多致病因素中，以飲食不節，過食肥甘厚味，致脾失健運，水谷精微過剩化為痰濕最為常見。痰濕停滯于臟腑、經脈，氣血瘀滯，痰瘀互結，成為新的致病因素。因此，痰濕與代謝性疾病的形成、發展密切相關，痰濕是肥胖[84]、2型糖尿病[85]、非酒精性脂肪肝[86]及高脂血癥[87]、動脈粥樣硬化[88]等代謝性疾病的重要致病因素及證型。運用中醫“治未病”思想，從痰濕入手，從肥胖入手，是防治代謝性疾病的重要手段。二陳湯作為治痰之基礎方，經過加減化裁，通過燥濕化痰、理氣和中達到干預代謝性疾病進程的目的。

現代醫學對痰濕的生物學內涵及二陳湯干預代謝性疾病的分子機制進行了一定程度的探索。通過整理歸納二陳湯及其加減方干預肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血癥及動脈粥樣硬化等代謝性疾病相關研究，發現其存在共同作用機制(表1)。肥胖是眾多疾病的發病基礎，尤其是腹型肥胖，是引起胰島素抵抗的關鍵因素，導致胰島素代償性分泌增加，機體產生一系列代謝異常。胰島素抵抗是代謝性疾病的核心，是疾病發生的“共同土壤”。胰島素抵抗與脂質代謝[89]、炎癥反應[90]、氧化應激[91]互為因果，影響代謝性疾病進程。二陳湯通過干預IRS-1/PI3K/AKT信號通路，調節細胞內胰島素信號轉導，改善胰島素抵抗，這可能與其降脂、抗炎、抗氧化功效有關。首先，二陳湯可調節脂代謝酶與脂質轉運蛋白的異常表達，改善脂肪因子異常分泌，干預脂質代謝通路，維持脂肪組織正常的生理功能，減少脂質異位沉積。其次，二陳湯抑制代謝紊亂個體體內NF-κB信號通路，進而調控眾多炎癥細胞因子、趨化因子、黏附因子表達，降低炎癥損傷，激活免疫系統。最后，二陳湯可增強代謝紊亂個體抗氧化能力，減少線粒體損傷和脂質過氧化，降低自由基氧化應激反應。固然在不同代謝性疾病的不同階段，病理表現有所不同，但“痰濕”始終貫穿眾多疾病始終，二陳湯通過改善代謝紊亂機體的胰島素抵抗狀態，是其減輕代謝性疾病臨床癥狀，延緩疾病進程的重要機制之一。

表1 二陳湯及其加減方干預代謝性疾病共同作用靶點

6 結語與展望

既往研究認為，二陳湯臨床主要運用于慢性阻塞型肺病、支氣管肺癌等呼吸系統疾病。但近年來發現，二陳湯作為治療痰濕證的基礎方同樣可運用于代謝性疾病中。二陳湯可通過調整患者體質，減少疾病發病風險，并作用于疾病不同階段，涉及肝臟、脂肪、骨骼肌等組織中的眾多生物學途徑，達到改善疾病癥狀，延緩由“痰濕內生”發展為“痰瘀互結”的疾病進程的目的，起到“未病先防、既病防變”的治未病功效。其毒副作用小于常規西藥，安全性高[92]，具有更為廣闊的應用前景。

當前的研究，多采用動物實驗、細胞實驗與臨床研究相結合的方式，涉及蛋白質組學、基因組學、轉錄組學、代謝組學、血清藥理學、網絡藥理學眾多研究方法。作為復方中藥，二陳湯具有多成分、多靶點、調節方式多樣的特點[93]，各種干預機制往往互相影響，起主導作用的作用機理尚且無法界定。今后的機制研究中，應注意以下幾點問題：①二陳湯對過食肥甘厚味所致痰濕肥胖及繼發的代謝性疾病療效顯著，高脂飼料喂養誘導是動物實驗模型建立的重要環節之一。②目前研究集中于四味中藥組成的二陳湯水煎液及含藥血清，對選擇陳皮抑或橘紅的應用范圍及藥引子在組方中的作用缺乏考證和科學探討。未來研究中對二陳湯用藥組方規律、復方配伍機制以及復方量效、時效關系應予明確。③有研究發現，高脂飲食會誘發腸道炎癥，而二陳湯可降低促炎性因子IL-1β、IL-6、CRP的水平，減少腸道黏膜損傷[94]。二陳湯有效成分通過與腸道環境甚至腸道微生物互相作用，可能是未來應該關注的一個方向。④合理運用系統生物學思想，結合體內、體外及臨床試驗，多角度、多層次、多靶點探討痰濕在代謝性疾病中的地位及二陳湯干預治療作用機制，為深入挖掘經典名方做出貢獻，為臨床治療提供理論支持。