不同濃度光敏劑對食管癌療效的回顧性分析

單探幽，李婉瑩，高社干

光動力治療(Photodynamic therapy,PDT)作為腫瘤治療的一種有效補充，在早期、中晚期食管癌中均取得了良好療效。保證光動力療效的兩大關鍵因素為光敏劑及合適波長的激光照射。腫瘤在相同的光能量、不同的光敏劑劑量下對治療效果有一定影響。本課題組回顧性分析了進行光動力治療的38例中晚期吞咽困難食管癌患者，對不同劑量的光敏劑劑量進行分析研究，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年1月河南科技大學第一附屬醫院收治的吞咽不利的食管癌患者38例，根據光敏劑血卟啉劑量分組。高劑量組(3 mg·kg-1)15例，其中男8例，女7例，年齡50～77歲，中位年齡65歲；均經胃鏡活檢病理確診為鱗狀細胞癌；根據食管癌吞咽困難評分標準(Stooler吞咽困難分級)，Ⅰ級0例，Ⅱ級4例，Ⅲ級10例，Ⅳ級2例。低劑量組(2 mg·kg-1)23例，其中男15例，女8例；年齡51～73歲，中位年齡65歲；均經胃鏡活檢病理確診為鱗狀細胞癌；根據食管癌吞咽困難評分標準(Stooler吞咽困難分級)，Ⅰ級0例，Ⅱ級4例，Ⅲ級13例，Ⅳ級6例。見表1。

表1 兩組患者吞咽困難對比 例(%)

1.2 藥物與儀器使用國產雷邁公司的630PDT治療儀，最大輸出功率均達2 000 mW；光敏劑使用重慶邁樂制藥有限公司的血卟啉注射液。

1.3 治療方法

1.3.1 高劑量組注射光敏劑：用藥前將冰凍藥品置室溫避光融化，取原液在患者前臂做皮膚劃痕試驗，觀察15 min，皮試如無紅腫硬結等過敏現象，則按照3 mg·kg-1的劑量加入250 mL生理鹽水中，在1 h內滴注完畢，滴注過程中嚴密觀察患者生命體征。滴注結束后48 h，進行激光治療。光動力照射：取左側臥位，咽部麻醉后插入胃鏡，觀察食管腔內情況，確定病變的部位和大小，若食管管腔狹窄致胃鏡不能通過，先行探條或球囊適當擴張[6]，或更換超細胃鏡，將病變置于視野中央，由活檢孔插入柱狀光纖，使光纖盡量貼近病變位置進行照射，根據病變的范圍采用不同的柱狀光纖(彌散端長度2.5～4.0 cm)，照射范圍需超過病灶邊緣0.5 cm，充分覆蓋病灶。治療結束后觀察有無活動性出血及其它異常，如無異常退鏡。術后監測生命體征。照射光劑量為300～400 mW·cm-2，照射時間為750～1 200 s，柱狀光纖設定能量密度為225～480 J·cm-2。

1.3.2 低劑量組注射光敏劑：光敏劑按照2 mg·kg-1的劑量加入250 mL生理鹽水中，在1 h內滴注完畢，滴注過程中嚴密觀察患者生命體征。方法同高劑量組。

1.3.3 療效評價本研究針對食管癌晚期姑息治療病人，以實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)為基礎[23]，內鏡下測量管腔直徑和稀鋇造影綜合判斷腫瘤大小和管腔狹窄的最小直徑進行判定。評價標準中僅設部分緩解(partial response，PR)、病情穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)，不設完全緩解(complete response，CR)。選擇光動力治療后1個月、3個月進行療效評價。判定標準：治療前后分別測量狹窄段最小直徑，PR為治療后最小直徑增加≥30%；PD為治療后最小直徑縮小≤20%；SD為治療后最小直徑變化在PR和PD兩者之間。

2 結果

2.1 毒副反應兩組患者出現的毒副反應有光過敏反應、胸骨后疼痛、穿孔、發熱、出血。其中高劑量組發生光過敏反應20.00%(3/15)、胸骨后疼痛86.67%(13/15)、穿孔6.67%(1/15)、發熱6.67%(1/15)、出血6.67%(1/15)。低劑量組發生光過敏反應8.70%(2/23)、胸骨后疼痛47.83%(11/23)、出血43.48%(1/23)。低劑量組除在胸骨后疼痛方發生率低于高劑量組(P<0.05)，其余毒副反應發生率兩組無差異。見表2。

表2 兩組患者的毒副反應比較 例(%)

2.2 1個月后療效對比高劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為80.00%，治療1個月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為13.33%，明顯低于治療前，且差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。低劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為82.61%，治療1個月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為17.39%，明顯低于治療前，且差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。兩組治療1個月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表3 高劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較(1個月) 例(%)

表4 低劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較(1個月) 例(%)

表5 兩組患者治療術后1個月Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較 例(%)

2.3 3個月后療效對比高劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為80.00%，治療3個月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為53.33%，明顯低于治療前，且差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。低劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為82.61%，治療3個月后后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為26.09%，明顯低于治療前，且差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。兩組治療3個月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表8。

表6 高劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較(3個月) 例(%)

表7 低劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較(3個月) 例(%)

表8 兩組患者光動力治療術后3個月Ⅲ～Ⅳ級吞咽不利的比較 例(%)

3 討論

食管癌是臨床上常見的消化道腫瘤，全球范圍內其發病率居第七位，死亡率居第六位[1]。早期食管癌可通過胃鏡下切除達到根治效果，中晚期食管癌治療方法包括手術、放療、化療及內鏡治療，也可以聯合應用。外科手術是食管癌的首選方法，但由于局部復發和遠處轉移，術后的5 a生存率并不盡如人意。單純放療多用于頸段、胸上段食管癌，但單純放療對遠處轉移的病灶無法控制，接受傳統劑量單純放療5 a存活率僅在0%～10%之間[2-3]。NCCN指南推薦DDP + 5-FU 方案為食管癌的標準治療方案，但易引起強烈的毒副反應且療效有限[4]。由于部分患者就診時已是晚期，喪失手術機會，且合并食管梗阻或進食困難，尋找高效緩解患者癥狀、提高生存質量的治療方法是臨床急需解決的重要問題。

PDT是上世紀70年代發展起來的，指利用光敏劑及相應光源，誘發光化學反應、破壞腫瘤細胞的一種新型療法。對不宜手術的中晚期食管癌患者行PDT 能減小腫瘤病變范圍、緩解臨床癥狀，毒副作用輕微，提高生存質量[5]。PDT 治療晚期及術后復發的食管癌，短期完全應答率為 15%，中位生存期2.9～13.8個月，可明顯緩解吞咽困難和出血等并發癥，改善患者生存質量[6-7]。PDT需具備3個基本要素：光敏劑、激發光和分子氧。根據光敏劑親腫瘤組織的特性，在特定波長激發光的照射下，光敏劑獲得能量，由基態轉化為激發態，聚集在腫瘤組織中的光敏劑可將光子的能量傳遞給腫瘤組織中的氧，使之成為激發態的單線態氧，進而破壞腫瘤細胞中多種生物大分子，引起腫瘤細胞凋亡與壞死[8]。此外，PDT還可以造成血管內皮細胞和基底膜損傷，引起微血栓形成、血管活性分子釋放增加和血管壁通透性增高，從而導致腫瘤微循環障礙[9]。同時腫瘤細胞對光敏劑有優勢攝取及滯留時間較長的特點，保證了其他正常組織受影響最小。目前已有多項研究報道PDT在各種腫瘤治療中療效可靠[10-12]。雖然PDT 在臨床上具有良好的安全性，但同時也存在一定的不良反應，比如光敏劑在皮膚中排泄慢，極易產生皮膚毒性反應，應嚴格避光；在消化道的治療中，由于腫瘤壞死可引起穿孔或出血；血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)有潛在的嚴重不良反應，如心肌梗塞、心跳驟停等[13-15]。PDT治療為惡性腫瘤治療提供了新的方法，但臨床療效不穩定[8]。PDT聯合化療對膽管癌、宮頸癌、皮膚癌、食管癌可明顯抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[16-17]。PDT能有效激活宿主免疫，其介導的氧化應激和某些光敏劑可能會產生特殊的腫瘤抗原，使 PDT 治療的癌細胞比其他方法殺死的癌細胞更具免疫原性，PDT與免疫治療聯合可增強抗腫瘤效果[18]。

本研究共納入38例中晚期吞咽困難的食管癌患者，對光動力治療的療效、安全性及劑量進行了研究。結果顯示PDT治療食管癌能有效緩解吞咽困難，且低劑量組疼痛、食管瘺的發生率明顯低于高劑量組。表明光動力治療在緩解病情的同時，可明顯改善患者生存質量，顯示了良好的臨床前景，但缺乏臨床大樣本及長期的療效觀察，有待進一步研究。作者將繼續隨訪患者生存期，為臨床研究提供數據，同時也將繼續探索如何增強PDT治療的抗腫瘤效果，推動PDT治療的臨床應用。