食管癌相關危險因素最新進展

侯欣欣，陳書昌

食管癌是世界范圍內第八大最常見的癌癥類型，也是第六大癌癥死亡原因。其特點是死亡率高，出現癥狀時已處于晚期，預后差，且因地理位置差異，病理類型也有所不同，發展中國家占總病例和死亡人數的80%。食管癌患者的5 a生存率為15%～25%[1]，食管癌的死亡率高于發病率，早期癥狀不明顯，易被忽視，耽誤診斷時間，大部分患者就診時已處于進展期或晚期，喪失最佳治療時機。目前，食管癌的流行正處于過渡階段。鱗狀細胞癌是食管癌的主要類型，全球一半以上的鱗狀細胞癌病例發生在中國。雖然食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)仍是世界上最常見的類型，但食管腺癌(esophageala adenocacinoma,EAC)正迅速成為發達國家最常見的類型。

典型的EAC比ESCC有更好的總體中位生存，特別是在疾病的早期[2]。食管癌的發展是一個漸進的過程，在慢性酸性條件下，原本為鱗狀上皮的食管上皮，逐漸柱狀化及發育不良，進一步惡化。食管癌的組織類型及其發病率因地理位置的不同而不同。與大多數癌癥一樣，食管癌死亡率與人文發展指數(Human development index，HDI)呈負相關，HDI高的國家往往死亡率低。ESCC發生的危險因素包括吸煙、酒精、熱飲、亞硝胺攝入等。此外，微量營養素也與ESCC的發生有關，包括維生素C、維生素E和葉酸。遺傳因素對食管癌的發病風險也有很大影響，例如，非洲黑人的致病基因與其他種族不同[3]。而EAC的危險因素包括Barrett食管、反流性食管炎(Reflux esophagitis RE)、肥胖和吸煙等。本文對最新的研究進展進行綜述，以提高對上述問題的認識。

1 飲酒與食管癌的關系

ESCC通常與飲酒和吸煙有關，主要發生在食管上部和中部。致病機制大體是酒精降低或減少細胞內的代謝活動，導致解毒酶的活性降低，同時促進氧化，這導致了對DNA的損害增加，以及對其他環境毒素的敏感性增加[4]。有數據顯示大量飲酒會增加ESCC的風險[5]。乙醇的致癌機制與乙醇的代謝密切相關，乙醇被乙醇脫氫酶氧化成乙醛(acetaldehyde,AD)，進而由乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase-2,ALDH2)代謝為醋酸酯。乙醛是一種高度反應性的化合物，可導致DNA的各種形式的損害，包括DNA加合物、單鏈和/或雙鏈斷裂(double strand breaks,DSBs)、點突變等[6]。流行病學研究表明，由ALDH2*1/2*2基因型編碼的ALDH2失活，導致飲酒后AD積累增加。此外，有研究表明，擁有ALDH2Lys等位基因的飲酒者醛源性DNA加合物的水平高于無該等位基因的飲酒者。說明ALDH2Lys等位基因與醛源性DNA損傷之間的聯系[6]，也是上消化道腫瘤發生的一個重要原因，同時也是食管癌發生的一個強烈危險因素。以上均提示AD具有致癌性。

根據廣泛的流行病學證據，國際癌癥研究機構將與飲酒相關的乙醛定義為食管和/或頭頸部的“一類組致癌物”(明確的致癌物)[7]。生理情況下，正常的口腔菌群可以將乙醇氧化為AD[8]。在人類口腔中，酵母和細菌等微生物均能產生乙醛。因此，乙醛可以通過多種方式產生并與食管黏膜接觸。特別是像Calvados和其他烈酒等酒精飲料含有大量的“自由”乙醛，盡管酒精飲料中的“自由”乙醛似乎只會導致短時間(1～2 min)直接暴露于器官，但依舊會增加血液和唾液中的乙醛水平，特別是在ALDH2變異型的個體中，從而與上消化道鱗狀細胞癌的風險高度相關。因此，酒精是上消化道癌癥發生的危險因素之一。

2 吸煙與食管癌的關系

吸煙是公認的ESCC危險因素，并與飲酒有協同效應，而且似乎是劑量依賴的。目前，中國男性吸煙率約為49.2%～56.1%，而中國女性吸煙率僅為2.2%～2.6%[9]。煙草中的致癌物包括芳香胺、亞硝胺、多環芳烴、醛和酚，以上物質均可通過食管表面滲入[10]，引起短暫的食管下括約肌松弛。隨著香煙中亞硝胺含量的增加，其成分也隨著時間的推移而發生變化，從而導致胃食管反流增加等癥狀。在對長期吸煙的綜合分析中，我們觀察到吸煙與食管腺癌有統計學意義的關聯(OR=1.96,95% CI=1.64～2.34)。食管胃交界性腺癌(OR=2.18,95% CI=1.84～2.58)，所有腺癌(OR=2.08,95% CI=1.83～2.37)[11]，有吸煙史的男性患EAC的風險略高于無吸煙史的男性。與從不吸煙的人相比，戒煙10 a的人患EAC的風險仍然較高，同時吸煙還會增加Barrett’s esophagus(BE)發展成食管癌的風險[12]。

前瞻性研究表明，吸煙會增加胃非賁門腺癌的風險(OR=2.04,95% CI=1.32～3.16)[13]，使食管和胃部所有腺癌的風險平均增加兩倍，而且隨著總吸煙量(年吸煙包數)的增加，風險還會進一步增加。吸煙和飲酒是可控的危險因素，可以通過控制這些因素來降低發生食管癌的風險。薈萃分析表明，在女性中戒煙戒酒5～10 a，可以有效的將患ESCC的風險降至從未飲酒或吸煙女性的水平[14]。然而，在男性中戒煙并不能使ESCC風險恢復到從不飲酒者或從不吸煙者的水平，但是戒煙或戒酒后，每年的風險分別降低了2%和4%。換句話說，如果一個人今天戒煙，他的風險不僅會停止增加，而且會隨著時間的推移而降低。與其他危險因素相比，吸煙是ESCC的更強的危險因素[13]，更值得注意。

3 飲食與食管癌的關系

飲食是影響EAC發病風險的一個潛在環境因素，而且與我們每個人息息相關。在中國，除了飲酒和吸煙是食管癌的高危因素外，營養因素如食用肥肉、腌制蔬菜和發霉食品以及營養缺乏也是食管癌的高危因素。之前的研究已經報道了脂肪、動物蛋白、加工肉類和膽固醇具有增加EAC的風險，而膳食纖維、抗氧化劑、水果和蔬菜與降低食管癌風險有關[15-18]。攝入的Omega-3脂肪酸、多不飽和脂肪、總纖維，水果和蔬菜中的纖維、膳食維生素C和胡蘿卜素，以及維生素E都被報道可以降低患BE的風險[19]。同時，患BE和EAC風險較高的人群可能會從減少紅肉攝入和增加水果和蔬菜攝入中受益[20]。例如，水果和蔬菜中的纖維可能是積極的“保護”成分，而“西方”飲食中較高含量的某些脂肪或肉類可能會增加癌變過程。瑞典的一項研究報告稱，攝入總纖維，特別是谷物纖維與患EAC的風險呈負相關[21]。有研究表明，肌醇六磷酸酯，一種存在于高纖維食物中的天然多磷酸碳水化合物，通過減少細胞增殖和促進細胞凋亡，在體外抑制BE腺癌的生長速度[22]。

研究發現，中國許多食管癌高發地區的居民飲食中缺乏硒、鋅、葉酸、核黃素和維生素A、C、E及B12[23]。美國的一項病例對照研究報告了總脂肪和飽和脂肪與EAC風險之間的不良關聯[24]。有數據表明，反式脂肪(通常來自加工食品、快餐、休閑食品、油炸食品和烘焙食品)、氫化不飽和植物脂肪(一般是植物油)，可能是有害的成分。即使經調整為飽和脂肪的反式脂肪，仍然與BE之間有強烈的不良關系。反式脂肪和飽和脂肪被發現會增加各種慢性疾病的風險，包括冠心病和糖尿病[25]，因為它們提高了低密度脂蛋白(“壞”膽固醇)，降低了高密度脂蛋白(“好”膽固醇)，并增加了全身炎癥因子，如腫瘤壞死因子受體1和受體2[26]。

飲食因素通常是密切相關的，很難分離出單一因素的影響。與此同時，飲食模式與食管癌的發生率也有一定關系，比如經常反復飲用熱飲可能導致慢性食管炎[25]。由食管黏膜慢性熱刺激引起的炎癥過程所形成的N-亞硝基化合物的釋放也參與促進食管癌的發展。有飲用高溫茶、過度飲酒和吸煙生活習慣的人群患食管癌的風險比沒有這三種習慣的人高出5倍以上。飲食模式分析在制定飲食建議方面可能是有用的，因為它可能更容易讓患者理解并采納飲食模式的建議，而不是增加或減少某種特定營養的攝入，從而起到規避食管癌危險因素的作用。

4 肥胖與食管癌的關系

肥胖是EAC發生的危險因素，它發生在以腹部為中心的脂肪分布型個體中。肥大的脂肪細胞和脂肪沉積中的炎癥細胞導致低級別的炎癥環境，并通過釋放脂肪因子和細胞因子促進腫瘤的發展。在腫瘤微環境中，脂肪細胞提供能量并支持腫瘤的生長和進展，會增加患腺癌的風險。身體質量指數(Body mass index,BMI)和腹部肥胖的增加與癌癥風險有一定的相關性。較高的BMI可能直接增加胃食管反流的傾向，腹型肥胖會增加內部腹部壓力，改變食管括約肌的壓力和增加食管裂孔疝的可能性[27]，從而進一步破壞食管的生理結構，一定程度上促進了食管癌的發生。腹部直徑增加與食管腺癌風險增加密切相關。作為一個連續變量進行全范圍評估時，腹部直徑每增加1 cm，癌癥風險就增加10%[28]。有報道稱，BMI高于25的男性患EAC的風險是增加的[28]。BMI水平越高，患病風險也越高。有報道EAC風險與增加的BMI之間存在劑量反應(P<0.001)[29]。同樣，瑞典的一項病例對照研究發現，BMI>30的人更有可能比BMI<22的人容易發生EAC[30]。BMI已被確定為EAC嚴重依賴的危險因素[21]。

5 基因與食管癌的關系

在食管癌病例中涉及到多種基因突變。利用高通量測序技術對全面的突變目錄進行分析，發現ESCC中存在廣泛的基因組改變[31-32]。采用全基因組測序、全外顯子組測序和陣列比較基因組雜交技術進行的首次大規模綜合分析顯示，超過83%的ESCC中含有TP53(Tumor protein p53)的體細胞突變，TP53在BE中的異常表達也是EAC的危險因素之一[24]。TP53點突變在腺癌和鱗狀細胞癌中都很常見，但這兩種食管惡性腫瘤的基因譜中表現出相當大的差異。比如：ESCC病變顯示Wnt和腫瘤蛋白63(Tumor protein p63)通路上調，兩者都是分化的調節因子，而E-鈣粘蛋白信號增加是EAC病變的特征。每種腫瘤類型都表現出編碼已知腫瘤啟動子基因的反復擴增，包括ESCC的表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)等，EAC的Erb-B2受體酪氨酸激酶2等；或者編碼已知腫瘤抑制因子的基因的缺失，如ESCC的視網膜母細胞瘤蛋白1(Retinoblastoma protein 1,Rb1)和EAC的SMAD4等。

此外，許多控制細胞周期的基因也在ESCCs 中過表達,比如CDK4/CDK6占23.6%，MDM2占5.7%，CCND1占46.4%，均表明上述因子參與了ESCC的發展[5]。在細胞周期進程中，p16/INK4A蛋白抑制Cyclin D-CDK4/6復合物過度磷酸化RbeE2F復合物。因為Rb基因超磷酸化.E2F轉錄因子的釋放，導致DNA復制[33]。EAC患者腫瘤組織中BTG3表達較癌旁正常組織明顯降低，且與淋巴結轉移及腫瘤分期相關[34]。EGFR在ESCC患者中有59.6%～76%過表達，并與預后不良有關[35-36]。另一項臨床試驗招募了193例ESCC患者，對其EGFR表達和基因擴增狀態進行評估。結果顯示，49.2%的患者出現EGFR過表達，與臨床分期及淋巴結轉移有顯著相關性[37]，上述細胞周期調控通路均與ESCC的發生具有一定相關性。

基因多態性，如MDM21、CASP8和COX2被報道與發生ESCC的風險相關[38-39]。最近基于全基因組聯合研究的ESCC患者分析發現了幾個單核苷酸多態性，其中有5個候選基因(TDG、MBL2、CASP8、PLCE1和UCP3)與ESCC風險增加密切相關[40]，除TP53外，腺癌的抑癌基因p16/CDKN2A也發生了突變。在腺癌中，經常突變的其他基因包括Rho家族的介導因子ELMO1和DOCK2。先前的一項研究報道，腫瘤壞死因子α(TNF-α)的上皮表達隨著化生發育異常的細胞的發展而增加，提示TNF-α在BE向EAC進展的過程中發揮重要作用[40]。與乳腺癌和結腸癌等已被廣泛研究的癌癥不同，ESCC的療效在過去幾十年里保持不變，5 a生存率為15%～25%[41]。因此，迫切需要廣泛識別ESCC的基因組異常，闡明其分子基礎，從而提高食管癌的早期診斷率及降低死亡率。

6 BE與食管癌的關系

BE即食管鱗狀上皮轉化為特殊的腸柱狀上皮[42]，是慢性胃食管反流(gastroesophageal reflux disease GERD)損傷的結果。當食管和胃之間的鱗狀上皮交界處的正常復層食管鱗狀上皮被特殊的腸柱狀上皮取代時，就會發生食管上皮化生。BE可能會發展到包括低級別或者高級別的發育不良，最后進展為EAC，其中的危險因素包括急性膽汁反流及肥胖。

BE是EAC的前體，通常發生在食管遠端1/3和胃食管交界處(gastro esophageal junction,GEJ)，雖然惡性轉化的確切機制尚不完全清楚，但有實驗數據表明BE使患者患EAC的風險增加30～40倍[43]。在西方發達國家健康的年輕男性中，GERD和BE患病率的增加均導致了EAC在整個西方國家成為更常見的亞型[44]。在發育不良的BE患者中，有40%的人進展為癌前病變、高等級的發育不良病變和早期食管癌。當前的歐洲胃腸內鏡指導協會建議對沒有異常增生的BE進行內鏡監視，BE黏膜長1～3 cm，每5 a 1次，3～10 cm每3 a 1次[26]，根據癥狀檢測到巴雷特氏EAC時，患者5 a生存率為10%[45]。因此評估可降低BE發病的危險因素，提供EAC致癌途徑的早期事件信息，同時一定程度降低EAC的發病率，具有相當大的臨床價值。

7 家族史與食管癌的關系

根據家族聚集、分離分析及全基因組關聯的研究，有大量證據表明ESCC具有遺傳易感性。但關于家族遺傳史與食管癌發病風險之間的關系也有爭議，美國、意大利、瑞士等國家還沒有確定兩者之間有一定的聯系[46-47]，而中國以及其他ESCC發病率比較高的國家中有研究表明，確診的ESCC患者其直系親屬及其分支患ESCC的機率大于無ESCC家族史的患者。有家族史的ESCC患者與生存差有關，對預后有重要影響，此類患者可能需要更大強度的治療和更頻繁的隨訪[48-49]。家庭成員間共同的環境因素，如飲食、肥胖和煙草的使用，可以解釋這些不一致的信息。

其他幾種癌癥的家族史與發生食管癌風險增加有關，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、口腔癌和咽喉癌均已顯示出相關性[50-51]，食管裂孔疝的家族史與EAC有關[50]。罕見的常染色體隱性遺傳綜合征、范科尼貧血、罹患食道癌的風險要高出幾百到幾千倍，因為他們罹患實體瘤的風險高得驚人[52]。

8 上消化道微生物與食管癌的關系

越來越多的證據表明，上消化道中的微生物生態失調是食管癌病因學中的一個潛在危險因素[53-55]。食管微生物組的復雜性可與口腔、胃、結腸、陰道和皮膚的相當，已在食管遠端發現了9類、166種微生物。較高水平革蘭氏陰性厭氧菌/微需氧菌的微生物群與食管炎和巴雷特食管有關，而鏈球菌占優勢的微生物群存在于正常食管中。其中牙齦卟啉單胞菌被認為是牙周病的關鍵病原體，其涉及口腔細菌群落平衡的破壞。有研究報道唾液中牙齦卟啉單胞菌的數量與口腔癌和ESCC病的進展有關。牙齦卟啉單胞菌的細胞內侵襲通過依賴轉化生長因子β(Transforming growth factor β,TGF-β)的轉錄輔激活因子增強ESCC細胞的增殖、遷移、侵襲和轉移能力[54]。

此外，牙齦卟啉單胞菌通過糖蛋白重復優勢增加TGFβ的分泌和生物活性。基于牙齦卟啉單胞菌激活的效應分子可以將ESCC患者分為低風險組和高風險組。與這些發現相一致，有研究表明，牙齦卟啉單胞菌在食管癌組織中增多，并與ESCC患者的生存期密切相關[55]。盡管口腔衛生不良和上消化道微生物失調增加ESCC風險的原因尚不清楚，但牙齦卟啉單胞菌是包括ESCC在內的多種癌癥發展和進展的重要風險因素。因此，口腔微生物群或唾液成分的改變是很有前途的非侵入性生物標志物，用于監測和早期發現高危受試者，以及ESCC患者的治療反應和預后[53,55]。

9 總結

在中國，無論是城市還是農村地區，腺癌的發病率與之前相比呈上升趨勢，通過調研發現這些地區飲用水來源和供應商的食品樣本中含有高水平硝酸鹽和亞硝胺，生活方式因素包括主動與被動吸煙、飲酒、食管病變、牙齦卟啉單胞菌、社會經濟地位低、口腔衛生差等。食管癌發病率在流行病學上的差異，以及國家經濟狀況方面的差異，意味著不同地區和不同人口群體需要采取不同的診斷、治療和預防戰略。盡管在食管癌診斷和治療方面取得了許多進展，但食管癌患者的死亡率在15%～20%之間，居于所有癌癥死亡率的第四位。

目前，預防或治療這一高致命性癌癥的治療方案有限，而預防食管癌的最佳方法是避免暴露于相關危險因素之中，任何可能有效的預防方案都需要考慮到發病率因種族和性別而有顯著差異。因此，進一步明確上述因素與食管癌發病機制的關聯，有助于食管癌一級預防的更好實施及更有效地規避上述因素。