替羅非班治療顱內動脈瘤介入圍手術期支架內血栓的單中心經驗

徐偉東，陳如東，厲華，曾令成，楊洪寬，于加省

替羅非班已廣泛應用于冠心病、經皮冠狀動脈介入治療，以及動脈粥樣硬化性腦血管疾病[1]。但目前關于替羅非班治療顱內動脈瘤介入圍手術期支架內血栓的安全性和有效性研究較少，其用法、用量等尚無統一標準。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科腦血管病介入中心在2018年6月至2020年12月期間應用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液治療顱內動脈瘤介入圍手術期支架內血栓，取得了較好的療效，現將使用經驗總結如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2018年6月-2020年12月連續就診于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科介入中心，接受動脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞術且圍手術期發生血栓形成的患者。排除未接受替羅非班治療，以及無影像學資料證實發生支架內血栓形成的患者。

支架輔助栓塞圍手術期發生支架內血栓形成的診斷標準：①支架術中血栓形成：術中造影見支架段載瘤動脈管腔內造影劑充盈缺損或血流較前延緩甚至載瘤血管閉塞；②支架術后血栓形成：術中造影未見支架內血栓或血流減慢跡象，術后出現蘇醒延遲或正常蘇醒后新發神經癥狀、肢體肌力或感覺減弱，且經DSA證實為支架內血栓形成。

1.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、術前動脈瘤是否破裂、動脈瘤部位（前循環或后循環）、支架類型（編織支架或激光雕刻支架）以及是否發生圍手術期（手術當天至術后3個月）支架內血栓形成。

1.3 治療方法 對于破裂動脈瘤患者，支架置入前6 h口服或鼻飼負荷劑量雙抗（阿司匹林及氯吡格雷300 mg）；對于未破裂動脈瘤患者，支架置入前3 d口服氯吡格雷（75 mg/d）及阿司匹林（100 mg/d）。所有支架置入患者術后均聯合口服氯吡格雷（75 mg/d）和阿司匹林（100 mg/d）3個月，單獨口服阿司匹林（100 mg/d）至少1年。

顱內動脈瘤支架輔助栓塞術：動脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞術前至少由2名副主任或以上醫師根據DSA檢查所示動脈瘤形態、載瘤動脈直徑及鄰近分支血管情況共同制訂術式、術中支架和彈簧圈的選擇方案。全身麻醉下，Seldinger技術穿刺股動脈，全身肝素化，術中綜合考慮載瘤動脈和動脈瘤情況選擇合適的編織型或激光雕刻型支架。常規在支架半釋放狀態下經過栓塞導管填塞彈簧圈，栓塞過程中，間斷造影了解栓塞程度和載瘤動脈的通暢情況。動脈瘤填塞滿意后，完全釋放支架。常規行工作位及正側位造影，確認動脈瘤填塞情況及有無支架內血栓形成。

術后病情觀察：術后重點觀察患者的意識、肢體肌力及語言功能等情況。對于術后麻醉蘇醒延遲或蘇醒后意識、肢體肌力及語言功能等狀況較術前減退的患者，需高度警惕術后血栓形成，經CT或MR排除其他并發癥后，經DSA復查明確有無術后支架內血栓形成。

替羅非班用法：對于圍手術期發生支架內血栓形成的患者，經靜脈給予負荷劑量替羅非班（8～10 μg/kg，推注3 min），或經動脈靶向灌注替羅非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）。如血栓無明顯溶解跡象，則再次給予負荷劑量，直至出現血栓溶解跡象（術中造影顯示血栓體積逐漸減小，管腔血流逐漸恢復），隨后維持靜脈泵注劑量為0.1～0.15 μg·kg-1·min-1至術后24～48 h。

1.4 觀察指標 術中及術后血栓事件的發生率，以及應用替羅非班后的血栓溶通率、出血性事件發生率、出院時神經功能恢復情況（mRS≤2分為預后良好）。出血事件定義為：①術中應用替羅非班后發現造影劑自動脈瘤或載瘤動脈壁外溢；②術中造影未見再發出血者，術后應用替羅非班期間行頭顱CT證實顱內任何部位的新發出血，伴或不伴臨床癥狀。

1.5 統計學方法 本研究為描述性研究，計量資料采用中位數表示，計數資料采用率（%）表示。

2 結果

共177例患者接受支架輔助彈簧圈栓塞術，其中20例（11.3%）為破裂動脈瘤，12例（6.8%）患者發生圍手術期血栓事件（圖1）。12例患者年齡中位數為56.5歲，女性11例（91.7%），男性1例（8.3%），均為未破裂動脈瘤；前循環動脈瘤10例（83.3%），后循環動脈瘤2例（16.7%）；4例（33.3%）使用了激光雕刻支架，8例（66.7%）使用了編織支架；9例（85.0%）支架內血栓發生于術中，3例（15.0%）發生于術后。應用替羅非班后，12例支架內血栓均成功溶通。1例患者應用替羅非班后發生顱內出血事件，癥狀加重，出院時預后不良；其余11例（91.7%）均無出血性并發癥，預后良好（表1～表2）。

圖1 支架輔助動脈瘤栓塞術中血栓形成及應用替羅非班后的造影變化

表1 動脈瘤栓塞圍手術期支架內血栓形成患者的臨床資料

表2 術中血栓與術后血栓形成的臨床資料比較

3 討論

目前，支架輔助彈簧圈栓塞技術已經成為治療顱內動脈瘤的重要手段[2]。但由于顱內支架的組織相容性問題、栓塞術中可能造成的血管內膜損傷以及支架貼壁不良等諸多因素，容易誘發血小板聚集，形成支架內血栓[3]。此外，術前抗血小板藥物準備不足，或患者存在阿司匹林與氯吡格雷藥物抵抗，也是支架置入術中及術后血栓發生的危險因素[4]。文獻報道動脈瘤栓塞圍手術期血栓形成的發生率可高達15%，嚴重的血栓并發癥可能導致患者永久神經功能障礙甚至死亡[5-6]。尤其在破裂動脈瘤患者中，由于血液處于高凝狀態，發生支架內血栓的風險更高[6]。在本研究中，圍手術期血栓發生率為6.8%，與既往研究結果相似[7-8]。本研究中圍手術期發生支架內血栓事件的病例均為未破裂動脈瘤，可能與研究的病例數相對較少有關。納入的177例接受支架輔助栓塞的顱內動脈瘤病例中，僅20例（11.3%）為破裂動脈瘤。

替羅非班是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過抑制纖維蛋白原與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，起到拮抗血小板凝聚及溶解新生成血栓的作用。試驗表明，替羅非班抗血小板的功能起效迅速，給藥5 min后對血小板的抑制作用可以達到96%，對術中急性血栓形成的治療尤為有效[9]。但在顱內動脈瘤治療中應用替羅非班有一定的出血風險。目前，對于支架輔助栓塞圍手術期發生支架內血栓時替羅非班的使用方法尚無統一標準，如何選用合適的劑量在有效溶解血栓的同時降低出血風險尚有待進一步探討。Kim等[10]在20例發生支架內血栓的患者中應用替羅非班治療：首先在5 min內經動脈及靜脈分別注射替羅非班5 μg/kg，經造影觀察血栓溶解情況，手術結束后再以0.08 μg/kg靜脈內維持泵注4～24 h。Jeon等[11]在10例發生術中支架內血栓的患者中應用替羅非班治療，首先經微導管靶向注射替羅非班0.3～1.2 mg，經造影觀察血栓溶解情況，術后再以0.08 μg/kg靜脈維持泵注4～24 h，結果8例（80%）患者術后完全恢復（mRS 0分）。本組病例中，11例（91.7%）患者預后良好，預后良好率與上述研究報道接近[10-11]。

本中心在應用替羅非班時，經驗性經靜脈給予負荷劑量替羅非班（8～10 μg/kg，推注3 min），或經動脈靶向灌注替羅非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）。每隔5～10 min行血管造影了解血栓溶解情況，如血栓無明顯溶解跡象，則再次給予負荷劑量，直至出現血栓溶解跡象（血栓體積逐漸減小，管腔血流逐漸恢復）。隨后維持靜脈泵注劑量為0.1～0.15 μg·kg-1·min-1至術后24～48 h。用藥劑量與文獻報道用量接近[10-11]。術中經過導管靶向注射，可使替羅非班的局部濃度升高，有助于血栓溶解；但藥物濃度的局灶性升高可能導致破裂動脈瘤再發出血。本組發生血栓事件的病例均為未破裂動脈瘤，故對于破裂動脈瘤的替羅非班用法用量仍需進一步研究。

綜上所述，替羅非班對顱內動脈瘤栓塞圍手術期支架內急性血栓具有較高的溶通率及較低的出血發生率，在發生支架內血栓的患者中使用替羅非班治療是安全、有效的。本研究為單中心經驗性性研究，病例數量相對較少，探究替羅非班的適宜用藥方法尚需進行大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究。

【點睛】替羅非班治療支架輔助彈簧圈栓塞顱內動脈瘤圍手術期支架內血栓形成安全有效。