白蛋白尿與缺血性卒中關系的研究進展

陳霜霜，周亦倫

中國人群中，卒中的年齡標化發病率為247/10萬人年，死亡率為115/10萬人年，其中缺血性卒中是最常見的卒中類型，占全部卒中的70%～80%，頸部或顱底大動脈粥樣硬化是缺血性卒中的首要病因[1]。白蛋白尿目前被認為是全身血管內皮細胞功能障礙的反映。研究發現，微量白蛋白尿與頸動脈內膜中層厚度增加有關，提示其也可能是頸動脈粥樣硬化的早期標志[2]。近年來，越來越多的證據提示白蛋白尿是缺血性卒中的獨立危險因素。本文總結了近年來有關白蛋白尿與缺血性卒中關系的研究結果，以進一步認識總結白蛋白尿與缺血性卒中發生、發展及預后的關系。

1 微量白蛋白尿和白蛋白尿的定義

1982年，Viberti等[3]發現部分l型糖尿病患者尿總蛋白在參考范圍內，但尿白蛋白排泄增加，由此提出了微量白蛋白尿的概念，并將其作為糖尿病早期腎臟損害的一個敏感指標。正常情況下，血漿白蛋白從腎小球濾過后，大部分被近端腎小管上皮細胞重吸收，尿液中僅出現極少量白蛋白。當發生腎小球高濾過、腎小球濾過屏障缺陷時，尿中白蛋白排泄可出現不同程度的增加。尿白蛋白排泄率（albuminuria excretion rate，AER）30～300 mg/24 h，或尿白蛋白/肌酐比（albumin-creatinine ratio，ACR）30～300 mg/g被稱為微量白蛋白尿。低于此范圍下限為正常白蛋白尿，高于此范圍上限則為大量白蛋白尿。白蛋白尿包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿這兩種情況。

2 白蛋白尿與動脈粥樣硬化的關系

頸動脈內膜中層厚度是評價動脈粥樣硬化的重要指標。有研究指出，微量白蛋白尿是頸動脈內膜中層增厚的獨立預測因子[4-5]。與正常白蛋白尿人群相比，微量白蛋白尿人群的頸動脈內膜中層增厚的風險升高近2倍[5]。此外，微量白蛋白尿還與較高的動脈粥樣硬化阻塞評分、節段累及評分和節段狹窄評分等冠狀動脈CT血管成像評分相關[6]。而一項基于社區的慢性代謝性疾病研究表明，在正常范圍內的尿白蛋白排泄增加也會增加動脈粥樣硬化的風險[7]。由此可見，尿白蛋白水平增加與動脈粥樣硬化性病變密切相關，微量白蛋白尿可能是動脈粥樣硬化早期的預警指標。

3 白蛋白尿與缺血性卒中風險

有研究提示微量白蛋白尿與卒中特別是缺血性卒中的風險升高有關[8-9]。國外一項納入12項前瞻性研究的meta分析顯示，尿微量白蛋白伴隨更高的卒中風險（RR1.92，95%CI1.61～2.28，P＜0.001）。亞組分析發現，微量白蛋白尿是缺血性卒中的獨立危險因素（RR2.21，95%CI1.44～3.38，P＜0.001），而與出血性卒中的發生無明顯相關性[9]。但英國Kelly等[10]近期的meta分析結果顯示，白蛋白尿人群發生缺血性卒中和出血性卒中的風險均較正常白蛋白尿人群提高1倍左右。挪威的北特倫德拉格健康研究（Nord-Trondelag health study，HUNT）對7261例受試者平均隨訪了15年，探索尿白蛋白水平與缺血性卒中的關系，結果顯示，與ACR＜10 mg/g的受試者相比，ACR≥30 mg/g的受試者發生缺血性卒中的風險增加（aHR1.56，95%CI1.24～1.95，P＜0.001）[11]。同時，該研究還發現，ACR增加與所有TOAST卒中亞型風險增加均相關，特別是在小動脈閉塞型、不明原因型和大動脈粥樣硬化型這3種卒中亞型中，其聯系更為密切[11]。

4 白蛋白尿增加缺血性卒中風險的可能機制

4.1 斯泰諾假說 1989年，Deckert等[12]提出斯泰諾（Steno）假說，認為白蛋白尿不僅反映腎小球內皮功能受損，同時也是全身廣泛性血管內皮功能障礙的標志。內皮損傷后的功能障礙主要體現在：①抗血栓功能降低。內皮受損膠原組織暴露后，可釋放黏附因子、促血栓介質，使血小板在損傷區黏附、聚集，炎性因子浸潤，激活固有的凝血級聯反應，導致血液出現高凝狀態。②血管屏障功能減弱。血管內皮完整性被破壞后，血管通透性增加，使大分子物質（如脂蛋白顆粒）易于滲透、沉積在內皮下間隙并進行物理化學修飾，促進前體斑塊形成。③自分泌舒血管物質減少。內皮源性NO合成減少，自分泌內皮舒張因子減少，內皮收縮因子增加，導致血管舒縮失衡，除可以導致血壓升高外，還可以導致血流動力學紊亂，易發生復雜、紊亂的層流，從而導致動脈粥樣硬化的形成和發展[13]。上述病理改變均能誘發或加重動脈粥樣硬化，可造成動脈管腔狹窄，如果累及腦供血動脈，就可能導致缺血性卒中的發生。

4.2 張力血管假說 2009年，Ito等[14]嘗試通過血流動力學機制闡釋白蛋白尿與腦血管病之間的關系，由此提出張力血管假說。Ito認為，腎臟和大腦血管具有相似的高灌注、低阻力的特點，由“張力血管”（腎入球小動脈、腦穿支動脈）負責傳送較大的壓力梯度至毛細血管[14]。腎對水分和電解質的排泄與全身動脈血壓相關，形成一種壓力-利尿鈉作用，以維持機體動脈血壓的穩定。當近髓腎單位入球小動脈和腎小球損傷時（早期出現微量白蛋白尿），可通過直小動脈引發腎髓質微循環損傷，造成壓力-利尿鈉機制失調，產生慢性高血壓[15]。長期高血壓作用下，腦穿支動脈容易發生脂質透明變性，引起大腦自身調節功能紊亂，局部腦血流量下降，而大動脈的血流動力異常則可進一步加重穿支動脈的損害，導致穿支動脈供血區域缺血性卒中的發生率增高[16]。

5 合并白蛋白尿的缺血性卒中患者病情特點

5.1 白蛋白尿與早期神經功能惡化 早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）是指卒中發生后的一段時間內出現神經功能缺失征象繼續加重的臨床過程。END發病率較高，可達5%～40%，病死率、致殘率高，預后差[17]。Kanamaru等[18]對連續294例急性缺血性卒中患者入院時尿白蛋白水平與END的關系進行了探討，結果顯示正常白蛋白尿組END發病率為7.5%，微量白蛋白尿組為25.7%，大量白蛋白尿組為36.1%。END組基線ACR顯著高于非END組（652.8 mg/gvs227.2 mg/g，P＜0.001）。ACR預測END的最佳臨界值為39.6 mg/g，ACR≥39.6 mg/g與ACR＜39.6 mg/g的患者相比，其END風險升高3.53倍（95%CI1.70～7.92，P＜0.001）。國內報道也指出，ACR水平是急性缺血性卒中患者發生END的獨立危險因素（OR4.54，95%CI2.08～9.94，P＜0.001），并且高水平的ACR與END的相關趨勢更顯著[19]。

5.2 白蛋白尿與出血轉化 研究顯示，白蛋白尿是缺血性卒中患者發生出血轉化的獨立危險因素，可使其風險增加7.5倍，腦實質血腫的風險增加8倍[20]。在阿替普酶靜脈溶栓治療中，合并白蛋白尿的患者發生出血轉化、腦實質血腫和癥狀性腦出血的風險可分別增加2.5倍、12倍和6倍[21]。以上研究結果均提示尿白蛋白指標對缺血性卒中的繼發腦出血具有預測價值。既往研究發現，缺血再灌注會導致尿白蛋白一過性升高，但通常在24 h內恢復正常[22]。因此，為提高預測精度，有必要明確溶栓前后尿白蛋白的動態變化規律，把握檢測的最佳時間窗。

6 白蛋白尿與缺血性卒中的預后

6.1 白蛋白尿與卒中死亡 既往研究發現，微量白蛋白尿是缺血性卒中1年死亡的獨立預測因素[23]。伴有微量白蛋白尿的首次缺血性卒中患者發病30 d（21.4%vs3.1%）、90 d（39.2%vs6.2%）及1年（50.0%vs9.3%）死亡率均顯著高于正常白蛋白尿患者[24]。Sander等[25]對1167例受試者隨訪1年，同樣發現微量白蛋白尿會增加卒中后全因死亡風險（HR2.2，95%CI1.3～3.7，P＜0.01），其中心血管事件死亡風險最高。從正常高值開始，尿白蛋白水平的升高即可增加卒中全因死亡的風險，尿白蛋白水平越高，死亡風險越高[26]，早期識別微量白蛋白尿及有效控制尿白蛋白水平，可能對預防卒中死亡的發生有一定意義[27]。

6.2 白蛋白尿與卒中致殘 Watanabe等[28]對連續422例急性缺血性卒中患者入院時ACR與出院時功能結局的關系進行了探討，結果顯示功能結局不良組與功能結局良好組相比，基線ACR水平明顯更高（458.0 mg/gvs183.2 mg/g，P＜0.001）。在校正其他影響因素后，白蛋白尿與正常白蛋白尿患者比較，其功能結局不良風險增高2.58倍（95%CI1.52～4.43，P＜0.001）。此外，Lee等[29]類似研究也表明，白蛋白尿與缺血性卒中患者6個月功能結局不良獨立相關，尿白蛋白水平高提示患者未來殘疾情況重。

卒中后認知損害是影響患者病死率、日常生活能力和社會功能恢復的重要因素，高發于卒中后3～6個月。有學者對一般人群進行橫斷面分析發現，白蛋白尿與認知功能損害的發生及其嚴重程度相關，并且在6年隨訪中，尿白蛋白水平穩定者與動態增加者相比，執行功能更好[30]。白蛋白尿還被證實與腦白質高信號、額區與枕區皮質變薄等認知相關結構改變有關[31]。然而，白蛋白尿與卒中后認知損害的關系目前尚未有報道。

6.3 白蛋白尿與卒中復發 一項前瞻性研究對370例急性缺血性卒中患者進行長期隨訪發現，合并白蛋白尿患者的卒中復發風險是正常白蛋白尿患者的1.8倍，提示白蛋白尿是卒中復發的危險因素[32]。TIA和輕型卒中患者短期內卒中復發的風險很高，應盡早采用已證實的評分系統，如ABCD2評分，評估卒中復發風險。有研究根據患者90 d內是否出現卒中復發或頸內動脈狹窄是否超過50%進行分層，結果發現高危與低危患者的ABCD2評分無顯著性差異，但急性期ACR水平有顯著差異[33]。Cox回歸分析顯示ACR＞15 mg/g能獨立預測卒中復發和重度頸內動脈狹窄的風險[33]。在ABCD2評分中加入ACR制定新的評分標準，能否提高卒中再發評分系統的適用性和預測價值尚需進一步驗證。

7 研究局限與展望

當前，國內外關于白蛋白尿與缺血性卒中關系的研究尚有許多不足之處。①數據可靠性不足：目前的研究存在樣本量小、多為單中心研究、非前瞻性等問題，需要大樣本、多中心、前瞻性研究的證據支持。一些研究中，尿白蛋白水平的評估使用半定量尿試紙條法，其測定范圍較窄，易致假陽性和假陰性，可能對結果的準確性產生影響。未來研究設計應盡可能量化尿白蛋白以避免結果的偏倚。②預測變量設定不佳：目前的預測研究多為針對基線尿白蛋白的分析，但臨床指標是動態變化的，在長期隨訪人群中，基線指標不能良好地反映隨訪期間的病變。有必要基于尿白蛋白變化指標分析卒中各類風險。③機制尚不清楚：對于尿白蛋白與卒中相關的病理生理機制，目前還處于假說階段，有待深入研討以為缺血性卒中的防治提供新思路。④缺乏模型驗證：目前推導驗證的卒中預后預測模型主要基于臨床和影像學指標，尚未出現納入尿白蛋白的研究。尿白蛋白指標能否提高預測模型的可靠性和精準度有待探究。⑤缺乏干預試驗的證據：血管緊張素轉化酶抑制劑具有降壓、抗動脈粥樣硬化、保護內皮細胞、減少蛋白尿等作用，但對卒中的二級預防證據，目前僅見于培哚普利。除了降壓，降低尿白蛋白水平，血管緊張素轉化酶抑制劑能否改善患者預后尚不清楚，需進一步研究以指導臨床。

【點睛】尿白蛋白與缺血性卒中發生、發展及預后密切相關，該指標有望成為卒中風險預測的新型標志物，相關研究可能為卒中防治提供新思路。