血流導向裝置治療顱內大型或巨大型動脈瘤的研究進展

胡航，曹毅，鮑娟

顱內大型動脈瘤（large intracranial aneurysm，LIA）或巨大型動脈瘤（giant intracranial aneurysm，GIA）指的是瘤體最大徑＞10 mm或25 mm的顱內動脈瘤，LIA或GIA體積較大，多為顱內較深位置，常累及一些重要血管分支，瘤頸較寬，瘤體形態多樣，常伴有瘤腔內血栓、瘤壁鈣化及粥樣斑塊等繼發改變，開顱直接夾閉治療難度較大[1]。而傳統的介入治療技術如單純彈簧圈栓塞（coil embolization，CE）、支架輔助栓塞（stentassisted coil，SAC）、球囊輔助栓塞（balloonassisted coil，BAC）、載瘤動脈閉塞（parent artery occlusion，PAO）等存在較高的復發率和并發癥發生率[2]。近年來，新型血流導向裝置（flow diverter，FD）逐步開始在臨床中應用于顱內動脈瘤的治療。目前關于FD治療未破裂顱內大型或巨大型動脈瘤的文獻報道已證實了FD治療此類型動脈瘤的安全性及有效性，但報道的完全栓塞率尚不一致，治療的相關并發癥亦有待進一步評估[3]。本文主要對FD治療未破裂LIA或GIA的作用機理、臨床應用現狀及其并發癥進行了綜述。

1 顱內大型或巨大型動脈瘤的臨床特點

與較小的動脈瘤相比，LIA和GIA的臨床表現更為多樣化，除動脈瘤破裂導致蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）外，還可表現為占位效應引起的頭痛、神經功能缺損，瘤腔內血栓脫落導致缺血事件發生等[2]。LIA和GIA瘤腔內常伴有血栓形成，CT上常表現為高密度病灶，易被誤診為顱內腫瘤等[4]。由于動眼神經、滑車神經、外展神經在海綿竇段外側經過，視神經在眼動脈段內上方通過，因此海綿竇段至前交通動脈段的LIA或GIA常可表現為復視、視野缺損、動眼神經麻痹、面部疼痛、Horner綜合征等[5-6]。海綿竇段動脈瘤破裂出血時不僅可以引起SAH，還可能引起頸內動脈海綿竇瘺、出血破入蝶竇時出現鼻衄[7]。顱內缺血事件、癲癇發作等癥狀多見于位于大腦中動脈的LIA或GIA[8]。位于基底動脈的LIA或GIA臨床表現主要分為缺血事件和出血事件：缺血事件指由于動脈瘤瘤體占位效應、瘤腔內血栓形成累及基底動脈及其發出的穿支血管、血栓脫落所致的顱神經損壞或腦干梗死，從而引發各類神經功能損害癥狀；出血事件指動脈瘤破裂出血造成的SAH，臨床癥狀多為突發劇烈頭痛、顱內壓增高等表現，嚴重患者可出現意識喪失，甚至是呼吸心臟驟停，部分患者出現出血性事件前常伴有缺血事件為前驅表現[9]。

2 血流導向裝置治療的作用機理

FD治療機制不同于傳統血管內治療方法，傳統血管內治療的方向主要針對動脈瘤瘤腔本身，而FD治療的方向為載瘤動脈的修復[10]。FD是基于顱內動脈瘤及載瘤動脈內血流動力學的研究基礎上研制出的一類支架，由于其高金屬覆蓋率和高網孔密度的設計，FD可在載瘤動脈瘤頸口處重塑血管內血流，將沖擊動脈瘤內的血流導向至載瘤動脈遠端正常血管，減少血流對動脈瘤的沖擊，恢復載瘤動脈瘤頸口的血流動力學，從而促使瘤腔內血栓形成，動脈瘤腔逐步縮小，最終愈合[11]。FD植入后可提供“腳手架”以供血管內皮細胞的攀爬生長，促進瘤頸口內皮化，血管內皮細胞覆蓋FD后，將載瘤動脈和動脈瘤瘤腔隔絕，可顯著降低動脈瘤破裂及復發風險，瘤頸口內皮化后將在其位置形成永久的生物性封閉，在瘤頸口內皮化過程中動脈瘤腔也逐步縮小，最終達到解剖上的完全治愈[12]。目前臨床常用的FD包括Pipeline、Silk、Surpass及國產的Tubridge支架等。

3 血流導向裝置治療顱內大型或巨大型動脈瘤的現狀

FD最初應用的適應證即為顱內復雜動脈瘤，隨著不同中心的研究應用逐步肯定了FD治療LIA或GIA的安全性和有效性。FD治療LIA或GIA的治愈率較傳統血管內治療有著明顯的優勢。在Liu等[13]對比國產Tubridge血流導向裝置與Enterprise支架輔助彈簧圈栓塞治療LIA或GIA的研究中，6個月隨訪時完全栓塞率Tubridge組顯著高于Enterprise組（75.34%vs24.53%，P＜0.001），1年隨訪時與靶血管相關的卒中或死亡事件率在兩組無統計學差異。在Yan等[14]對比多種血管內治療LIA或GIA的研究中，半年以上隨訪時FD組、SAC組、PAO組的完全栓塞率分別是72%、65.6%、90.5%，PAO在療效方面有著一定優勢，但其術中術后缺血事件發生率較FD組明顯增高。Kim等[15]進行的一項臨床研究，納入了45例患者，有47個未破裂LIA或GIA，平均直徑為20.8 mm，均接受了FD治療，最終隨訪31例動脈瘤，隨著隨訪時間的延長，最終隨訪完全栓塞率為70%。Peschillo等[16]進行的一項多中心回顧性分析FD治療LIA或GIA的研究，共納入44個LIA或GIA，3個月、6個月、12個月隨訪時動脈瘤達到完全栓塞的個數分別為16（36.4%）、20（45.5%）、33（75%）。在Oishi等[17]的研究中，結果表明91個LIA和GIA在半年隨訪時有59個（64.8%）動脈瘤達到完全栓塞，1年以上隨訪時63個（69.2%）動脈瘤達到完全栓塞。以上研究均體現了FD在治療顱內大型動脈瘤中的優勢。

隨著FD植入后，LIA或GIA的瘤腔逐步縮小，動脈瘤導致的占位效應引起的神經功能缺損癥狀也隨之消失。在Kim等[15]的多中心回顧性研究分析中，隨訪31例動脈瘤，1～3個月隨訪時，瘤腔縮小9例，無變化6例；6個月隨訪時，瘤腔消失4例，瘤腔縮小11例；12～24個月隨訪時，瘤腔消失1例，瘤腔縮小4例；18例患者術前伴有神經功能損害的癥狀，其中15例患者術后3～8周癥狀有不同程度改善，這與傳統的CE、SAC、BAC比較有著明顯優勢。Wang等[18]關于FD治療癥狀性LIA或GIA后占位效應變化的研究中，22例患者中術后12例癥狀完全消失或明顯緩解，17例接受MRI評估，其中13例患者動脈瘤明顯縮小，LIA或GIA的瘤體縮小與良好預后相關（P=0.006）。近年來我國具有自主知識產權的新型FD——Tubridge裝置治療LIA或GIA的安全性和有效性亦得到了證實。Zhou等[19]報道了應用Tubridge治療28例患者共28個頸內動脈LIA或GIA，技術成功率97.0%，25個動脈瘤進行了血管造影隨訪，平均隨訪時間9.9個月（5～24個月），結果顯示18個（72.0%）動脈瘤達到完全栓塞；其中23例患者術前伴有神經功能損害癥狀，術后臨床隨訪平均19個月（6～30個月），隨訪期間13例患者癥狀完全消失，6例得到改善，4例無明顯變化。李志清等[20]報道了應用Tubridge治療了7例LIA或GIA，半年隨訪時5例完全閉塞，1例動眼神經麻痹癥狀明顯改善，6例頭痛患者中的3例出現一過性頭痛加重，最終癥狀均完全消失。

4 血流導向裝置治療顱內大型或巨大型動脈瘤圍手術期并發癥及影響因素

FD最初的適應證是用于頸內動脈巖段至眼段的LIA或GIA，隨著臨床研究證實其有效性，目前已將其適應證擴大到中小型動脈瘤或梭形動脈瘤及其他部位的動脈瘤，但其手術相關并發癥仍是影響患者預后的重要因素。FD應用于治療LIA或GIA，其并發癥高于中小型動脈瘤[21]。周宇等[22]發表了一項關于FD治療顱內動脈瘤的meta分析，其亞組分析顯示FD治療LIA或GIA時有著更高的并發癥發生率、致殘率及死亡率。另一項關于FD治療顱內動脈瘤圍手術期并發癥的meta分析結果顯示，FD治療LIA或GIA時并發癥主要分為出血性事件、血栓形成或栓塞性事件，在LIA或GIA組并發癥發生率為4.4%，高于中小型動脈瘤組（＜10 mm）的0.8%[23]。FD植入術后出血性并發癥主要包括延遲性動脈瘤破裂出血和延遲性腦實質出血（delayed intraparenchymal hemorrhage，DIPH）兩大類，在FD治療顱內動脈瘤中，動脈瘤大小與術后出現延遲性動脈瘤破裂出血和DIPH具有相關性[24]。在Kallmes等[25]的一項多中心研究中，5例延遲性動脈瘤破裂出血均為LIA或GIA，其中LIA或GIA中2.8%出現了DIPH，而在中小型動脈瘤中出現DIPH僅占1.4%。FD植入后載瘤動脈瘤血流動力學的改變較傳統顱內支架輔助栓塞更為明顯，更可能導致延遲性動脈瘤破裂出血和DIPH[26]。部分學者通過測量FD植入前后動脈瘤腔內壓力的變化，發現雖然FD成功釋放后動脈瘤腔內血流減少和血流速度減低，但FD釋放后部分瘤腔內壓力并未降低甚至部分反而升高，容易出現延遲性動脈瘤破裂出血[27]。國外有文獻報道，通過TCD測量，與對側相比，植入FD后出現同側腦實質內出血的大腦中動脈平均血流速度增加，提示FD植入后血流動力學的改變對于部分患者是有害的[28]。有學者認為，在動脈瘤腔內血栓形成過程中會誘導炎癥反應引起動脈瘤破裂出血，血栓形成后會產生高蛋白水解活性蛋白酶，導致動脈瘤壁成分降解，引起動脈瘤自溶，使得動脈瘤壁不穩定最后出現動脈瘤破裂，動脈瘤越大，瘤腔內血栓形成更迅速，使得LIA或GIA有著更高的延遲性破裂出血風險[29]。

在國外一項關于FD植入后發生缺血性并發癥相關危險因素分析研究中，發現男性、高血壓病史、大腦中動脈動脈瘤、動脈瘤大小、梭形動脈瘤均與缺血性并發癥發生相關，其中LIA或GIA缺血性并發癥率明顯高于中小型動脈瘤，GIA組缺血性并發癥發生率高達14.3%，同時還發現位于后循環的動脈瘤FD植入后更易發生缺血性并發癥[30]。賀迎坤等[31]在分析Pipeline治療國人LIA或GIA圍手術期并發癥時，發現缺血性并發癥發生的可能原因為FD覆蓋分支血管引起閉塞和支架內血栓形成、載瘤動脈狹窄或閉塞。但也有研究認為FD覆蓋分支血管并不是引起缺血性并發癥的主要原因，Hu等[32]應用計算機模擬技術來檢測FD覆蓋分支血管后血流變化，發現血流量較FD覆蓋前減少僅3.6%，由此推斷FD覆蓋分支血管并不是引起缺血性并發癥的主要原因。方亦斌等[33]在應用國產Tubridge血流導向裝置治療LIA或GIA時，隨訪過程中73例患者共104支分支血管被覆蓋，僅3支分支血管發生閉塞，最終隨訪時均無永久性神經功能損害。術中的支架內血栓形成或載瘤動脈閉塞，多與術中操作相關，如支架貼壁不良，引起急性的支架內血栓形成，甚至是載瘤動脈閉塞。Adeeb等[2]應用Pipeline導向裝置治療50例未破裂LIA或GIA，發現應用多個支架或瘤腔內填入彈簧圈均可能增加缺血性并發癥的發生率，可能與手術時間增加有關。在Meyers等[34]的一項前瞻性研究中，其中15例病灶側缺血性事件中11例為術中操作引起，有2例為術后雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）不充分引起，術后支架內血栓形成或載瘤動脈閉塞與DAPT不充分相關。

5 應用血流導向裝置治療顱內大型或巨大型動脈瘤的策略

FD目前仍主要應用于治療未破裂顱內動脈瘤。由于動脈瘤的形態、位置、與周圍解剖關系及瘤頸寬度均可能不同，使得應用FD治療時效果不盡相同，因此在臨床上需針對動脈瘤具體特點制訂個體化的治療策略。由于LIA或GIA瘤腔較大，動脈瘤的閉塞率要低于中小型動脈瘤，建議在植入FD的同時，聯合瘤腔內填入彈簧圈治療，最終隨訪時動脈瘤的閉塞率可明顯提升[35]。Silva等[36]研究發現，FD聯合彈簧圈治療LIA或GIA可使最終閉塞率提升，但并未明顯增加并發癥發生率及死亡率。Adeeb等[2]報道的研究中，接受FD聯合彈簧圈填塞治療的動脈瘤大小明顯大于單純應用FD治療的動脈瘤，隨訪期間聯合治療組癥狀性缺血性事件率高于單純FD組（27.3%vs7.7%，P=0.08），但差異無統計學意義。筆者團隊關于FD治療LIA或GIA的療效和安全性的meta分析結果亦表明，單純FD相比FD聯合彈簧圈治療后的隨訪完全閉塞率的RR值為0.85，提示FD聯合彈簧圈治療療效更好[37]。Jing等[38]在應用FD治療LIA或GIA時，應用計算機模擬血流動力學分析發現，FD聯合使用彈簧圈能進一步降低瘤腔內血流速度和瘤壁的剪切力，最終提高動脈瘤的閉塞率。在治療LIA或GIA時，在動脈瘤瘤頸口進行FD疊加，可以使瘤腔內血流速度和瘤壁的剪切力較單個FD植入進一步降低[39]。Damiano等[40]應用計算機模擬血流動力學進行研究，當FD局部推擠的面積達到瘤頸口一定的面積時，瘤頸口血流動力學的改善要優于疊加FD，最終的治療效果更加明顯，但臨床應用的有效性和安全性還有待進一步確證。

綜上所述，LIA或GIA有更為復雜的臨床特點，傳統的介入治療手段有效性與安全性仍較低，開顱夾閉同樣存在較大的風險。近年來應用FD治療LIA或GIA已得到越來越多的臨床研究證實，由于FD的應用時間較短，仍需要大量的臨床研究和遠期隨訪結果進一步證據支持。但其治療的相關并發癥仍是制約患者預后的重要因素，因此在治療LIA或GIA時，根據動脈瘤特點制訂個體化的治療策略，包括術中操作支架的良好貼壁、圍手術期充分的抗血小板治療等，以最大限度地降低圍術期并發癥，改善患者預后。

【點睛】本文介紹了血流導向裝置治療未破裂大型或巨大型顱內動脈瘤的作用機理、臨床應用研究現狀、治療策略及其并發癥的發生及影響因素等，血流導向裝置可能成為未來治療復雜顱內動脈瘤的新方向。