陽(yáng)極經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合多奈哌齊治療卒中后認(rèn)知障礙的療效觀察

王建暉，馬靜麗，王云龍，劉陽(yáng)，司艷琴

卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)20%～80%[1]。PSCI可進(jìn)一步發(fā)展為癡呆[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，縮短患者的生存時(shí)間，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床中針對(duì)PSCI患者的治療手段療效較局限，而陽(yáng)極經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷、安全可靠、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新療法，在改善卒中后言語(yǔ)功能、執(zhí)行能力和記憶功能等方面具有較好的臨床效果[4]。多奈哌齊作為第二代特異的可逆性膽堿酯酶抑制劑，能夠改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力，是目前治療阿爾茨海默病的一線用藥[5]。目前，將tDCS聯(lián)合多奈哌齊用于改善PSCI的臨床研究鮮有報(bào)道，本研究通過(guò)觀察tDCS聯(lián)合多奈哌齊對(duì)卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的影響，旨在探索更優(yōu)化的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入2019年10月-2020年9月在河南大學(xué)附屬南石醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的PSCI患者。本研究經(jīng)河南大學(xué)附屬南石醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019-ICE-006），所有患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲；②首發(fā)慢性卒中（腦出血、腦梗死），病情穩(wěn)定；③符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[6]卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》[1]中PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④可以配合完成認(rèn)知測(cè)試；⑤MoCA≤24分；⑥右利手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①蛛網(wǎng)膜下腔出血、TIA；②影像學(xué)檢查證實(shí)腦外傷、腦部寄生蟲(chóng)、腦內(nèi)腫瘤等可引起認(rèn)知障礙的疾?。虎圩渲邪l(fā)病前已患有認(rèn)知障礙相關(guān)疾病或存在認(rèn)知障礙藥物治療史；④有酒精、藥物依賴史，對(duì)膽堿類藥物過(guò)敏；⑤有癲癇病史或近期有癲癇發(fā)作；⑥頭部皮膚不完整、破損、感染，體內(nèi)有金屬植入物、起搏器或顱骨修補(bǔ)、缺損等tDCS治療禁忌證；⑦嚴(yán)重心、肝、腎等軀體疾病。

1.2 資料采集 記錄研究對(duì)象的一般資料，包括患者的年齡、性別、受教育程度、既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒）[7-8]、卒中類別、病程、入院時(shí)NIHSS評(píng)分[9]。其中吸煙定義為平均每天吸煙≥5支，持續(xù)至少1年；飲酒定義為平均每天酒精攝入≥24 g，持續(xù)或累積至少1年。

1.3 分組與治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，兩組患者均予基礎(chǔ)藥物治療及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，在此基礎(chǔ)上，觀察組予陽(yáng)極tDCS聯(lián)合多奈哌齊治療，對(duì)照組予假刺激聯(lián)合多奈哌齊治療?；A(chǔ)藥物治療包括降壓、降糖等有關(guān)危險(xiǎn)因素的控制；常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括認(rèn)知功能訓(xùn)練、物理因子療法、作業(yè)療法及運(yùn)動(dòng)療法，每種治療1次/日，每次40 min，6次/周，連續(xù)治療4周。兩組均予鹽酸多奈哌齊片（重慶植恩藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010723，5 mg）口服，1次/日，每次5 mg，睡前服用，連續(xù)治療4周。陽(yáng)極tDCS干預(yù)：選用經(jīng)顱電刺激儀（南京沃高醫(yī)療科技有限公司，VC-8000F型），該刺激儀有陰極、陽(yáng)極兩個(gè)電極，根據(jù)2016年國(guó)際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)盟制定的tDCS應(yīng)用指南[10]，tDCS陽(yáng)極刺激患側(cè)大腦前額葉背外側(cè)（頂中央沿矢狀線上方8 cm，在此點(diǎn)作矢狀線的垂直線，旁開(kāi)6 cm），陰極置于對(duì)側(cè)眶上緣部（若患者患側(cè)頭骨去骨瓣，則陰極刺激健側(cè)大腦前額葉背外側(cè)，陽(yáng)極置于對(duì)側(cè)肩部）。具體操作方法：將電極片用生理鹽水浸濕，注意濕度適中，置于上述頭部刺激部位，然后用頭套將電極固定，刺激強(qiáng)度為2.0 mA，1次/日，每次20 min，6次/周，連續(xù)治療4周。假刺激，即給予患者同樣的電刺激，只進(jìn)行正常顯示，但不輸出刺激信號(hào)，電極位置和治療時(shí)間均與觀察組相同。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)并考核通過(guò)的兩名康復(fù)醫(yī)師（對(duì)分組不知情）在治療前及治療后4周分別進(jìn)行下述評(píng)估。①M(fèi)oCA[11]：該量表主要包括視空間與執(zhí)行功能，命名、語(yǔ)言、注意力、延遲記憶、定向力及抽象思維能力?？偡?0分，正常值≥26分；如受教育年限短于12年，則在評(píng)分基礎(chǔ)上加1分，以校正教育程度的偏差。②洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定量表（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）[12]：該量表包括定向、視知覺(jué)、空間知覺(jué)、動(dòng)作運(yùn)用、視運(yùn)動(dòng)組織時(shí)間、思維操作、注意力及專注力，總分88分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越佳。③Rivermead行為記憶測(cè)驗(yàn)（Rivermead behaviour memory test，RBMT）[13]：該量表主要包括記住姓名、記住約定、圖片回憶等12個(gè)項(xiàng)目，總分24分，評(píng)分越高表明記憶功能越佳。④改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）[14]：該量表包括日常生活能力的10個(gè)方面，分為5個(gè)等級(jí)，正常100分；≥60分，生活基本自理；41～59分，中度功能障礙，生活需要幫助；21～40分，重度功能障礙，生活依賴明顯；≤20分，生活完全依賴。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究過(guò)程中由于患者依從性及家庭經(jīng)濟(jì)等因素，觀察組脫落6例，對(duì)照組脫落4例，最終納入患者80例，其中觀察組39例，對(duì)照組41例。兩組患者年齡、性別、受教育程度、既往史、卒中類別、病程及入院NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后各量表評(píng)分比較 治療前，兩組MoCA、LOTCA、RBMT、MBI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，組內(nèi)比較結(jié)果顯示，觀察組MoCA、LOTCA、RBMT、MBI評(píng)分均高于治療前（均P＜0.001）；對(duì)照組MoCA（P＜0.001）、LOTCA（P=0.020）、MBI（P＜0.001）評(píng)分高于治療前，而RBMT評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MoCA、LOTCA、RBMT、MBI評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組治療前后各量表評(píng)分比較[單位：分]

2.3 兩組治療前后MoCA子項(xiàng)評(píng)分比較 治療前，兩組MoCA子項(xiàng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，組內(nèi)比較結(jié)果顯示，觀察組執(zhí)行力（P＜0.001）、命名（P=0.001）、語(yǔ)言（P=0.001）、注意力（P=0.001）、延遲記憶（P＜0.001）、抽象思維（P=0.001）項(xiàng)目評(píng)分高于治療前，而定向力單項(xiàng)評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組執(zhí)行力（P=0.003）、語(yǔ)言（P=0.002）、注意力（P=0.001）、延遲記憶（P=0.002）、抽象思維（P＜0.001）項(xiàng)目評(píng)分高于治療前，但命名和定向力項(xiàng)目評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組語(yǔ)言、延遲記憶、定向力項(xiàng)目評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩組治療前后MoCA子項(xiàng)評(píng)分比較[單位：分]

3 討論

PSCI嚴(yán)重影響著卒中患者的康復(fù)進(jìn)程，同時(shí)《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》指出，對(duì)卒中患者進(jìn)行及時(shí)的認(rèn)知損害評(píng)估，并及早采取綜合干預(yù)是提高卒中康復(fù)管理質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)[1]，應(yīng)將PSCI納入卒中后綜合管理體系中。

多奈哌齊是第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要機(jī)制是通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的活性，降低突觸間隙乙酰膽堿的分解速度，進(jìn)而提高乙酰膽堿水平，改善患者認(rèn)知功能[15]。黃丹等[16]在多奈哌齊聯(lián)合腦心通膠囊治療腦梗死后認(rèn)知障礙的臨床研究證實(shí)，多奈哌齊可用于治療PSCI，改善患者的認(rèn)知功能和日常生活自理能力。另有研究發(fā)現(xiàn)多奈哌齊改善患者認(rèn)知障礙所需用藥時(shí)間較長(zhǎng)，療效有限，且長(zhǎng)期用藥存在一定不良反應(yīng)[17]。因此，探尋更加安全有效的治療方案，始終被臨床和科研工作者所關(guān)注。

tDCS通過(guò)顱內(nèi)電流的強(qiáng)弱提高或降低神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性，引起大腦功能性改變，從而改善患者的認(rèn)知功能[18]。tDCS對(duì)皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)的基本機(jī)制是依據(jù)刺激的極性不同而引起靜息膜電位超極化或者去極化的改變。進(jìn)行陽(yáng)極刺激時(shí)，電流引起靜息膜電位的去極化，去極化提高了神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性，并允許神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行更多的自發(fā)放電；進(jìn)行陰極刺激時(shí)，電流引起靜息膜電位的超極化，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的活動(dòng)起到抑制作用[19]。陽(yáng)極tDCS刺激PSCI患者患側(cè)前額葉背外側(cè)后，認(rèn)知功能可獲得一定程度改善。對(duì)腦的解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，前額葉主要有眾多的皮層間和皮層下纖維互相聯(lián)系組成，調(diào)控諸多方面認(rèn)知功能，包括注意力、工作記憶、邏輯推理、思維等[20]。陽(yáng)極tDCS刺激大腦皮質(zhì)，能夠促使N-甲基-D天冬氨酸受體的表達(dá)，提高突觸的可塑性，增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)與其相關(guān)腦功能區(qū)的聯(lián)系，提高信息處理的綜合能力[21-23]。相關(guān)研究表明，對(duì)左側(cè)前額葉背外側(cè)進(jìn)行刺激可以提高工作記憶水平，對(duì)右側(cè)前額葉背外側(cè)進(jìn)行刺激可以同時(shí)提高工作記憶和情節(jié)記憶水平[24]。本研究結(jié)果也顯示，觀察組患者M(jìn)oCA、LOTCA、RBMT、MBI評(píng)分均高于治療前和對(duì)照組，MoCA子項(xiàng)中語(yǔ)言、延遲記憶、定向力評(píng)分亦高于對(duì)照組，提示陽(yáng)極tDCS聯(lián)合多奈哌齊治療PSCI，在改善患者認(rèn)知功能、記憶水平及日常生活能力方面效果更佳。

綜上所述，陽(yáng)極tDCS聯(lián)合多奈哌齊可在短期內(nèi)改善PSCI患者的認(rèn)知功能、記憶水平及日常生活能力。本研究還存在一定的局限性，如本研究?jī)H對(duì)PSCI的臨床療效進(jìn)行觀察，對(duì)其潛在作用機(jī)制及作用原理尚未探討，還需結(jié)合功能影像學(xué)檢查或通過(guò)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，并且對(duì)于認(rèn)知障礙患者的研究應(yīng)延長(zhǎng)觀察周期，以證實(shí)本研究結(jié)果的長(zhǎng)期療效。

【點(diǎn)睛】本研究探討了陽(yáng)極tDCS聯(lián)合多奈 齊治療PSCI的臨床療效，研究結(jié)果顯示陽(yáng)極tDCS聯(lián)合多奈 齊可在短期內(nèi)改善PSCI患者的認(rèn)知功能、記憶水平及日常生活能力。