負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板治療后超時(shí)間窗無影像錯(cuò)配的急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓1例報(bào)告

王璐瑤，熊云云，王上

目前指南推薦符合條件的卒中患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療。靜脈注射阿替普酶的獲益與發(fā)病時(shí)間相關(guān)，卒中患者在癥狀出現(xiàn)4.5 h后溶栓能否獲益仍未明確，特別是對(duì)于那些無灌注成像錯(cuò)配的患者。此外，對(duì)符合條件的卒中患者溶栓前最佳治療方案的研究也在進(jìn)行中。本文報(bào)告了一例卒中患者在RAPID軟件、DWI和FLAIR中無影像錯(cuò)配，患者在卒中發(fā)作9.5 h后給予阿替普酶靜脈溶栓，溶栓前接受負(fù)荷劑量的氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。溶栓后患者癥狀很快緩解，3個(gè)月隨訪未見缺血性事件發(fā)生，mRS 0分。

1 病例介紹

患者男性，41歲，主因“發(fā)作性右側(cè)肢體無力伴言語不清9 h”入院。患者入院前9 h（2020-07-11 12∶00）無明顯誘因突發(fā)右側(cè)肢體無力，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，右上肢上抬無力，伴言語不利，但可理解他人言語，無惡心嘔吐、頭暈頭痛、視物成雙、飲水嗆咳、意識(shí)障礙等，持續(xù)5 min后完全緩解；上述癥狀發(fā)作了6次，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（發(fā)病4 h），診斷為TIA，給予患者阿司匹林100 mg和負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg雙聯(lián)抗血小板治療。患者服藥后又發(fā)作4次，癥狀持續(xù)時(shí)間延長至20 min。發(fā)病9 h（2020-07-11 20∶54）于本院急診就診時(shí)癥狀再次發(fā)作，NIHSS 8分（面癱1+右上3+右下2+感覺1+構(gòu)音1），頭顱CT未發(fā)現(xiàn)出血。頭顱CTA未見明顯的動(dòng)脈閉塞或狹窄，在RAPID自動(dòng)化軟件上結(jié)果顯示，局部腦血流量＜30%為0 mL，低灌注量為0 mL（圖1A～B）。由于考慮到患者疑似穿支動(dòng)脈閉塞，為進(jìn)一步明確是否為急性腦梗死，急診完善頭顱MRI+MRA檢查。MRIDWI和FLAIR檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)放射冠和基底節(jié)區(qū)DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)，F(xiàn)LAIR對(duì)應(yīng)區(qū)域可見高信號(hào)（圖1C～E）。

圖1 入院時(shí)CT血管造影、CT灌注及MRI檢查結(jié)果

向患者及家屬講述病情及阿替普酶靜脈溶栓的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)之后，家屬要求靜脈溶栓（發(fā)病9.5 h）。患者體重71 kg，按照標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9 mg/kg計(jì)算總用量64 mg，其中6.4 mg（10%）1 min內(nèi)靜脈推注，剩余57.6 mg（90%）1 h內(nèi)持續(xù)泵入。溶栓后1 h NIHSS 1分（面癱1）。發(fā)病24 h后MRI隨訪未見出血，NIHSS 0分。

既往史：既往體健。吸煙30年，15支/日，未戒。無藥物、食物過敏史，無手術(shù)史，預(yù)防接種史不詳。

入院查體：右側(cè)臥位血壓119/82 mm Hg，心率80次/分；內(nèi)科查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚、語言流利，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力正常，記憶力、計(jì)算力正常；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接及間接對(duì)光反射靈敏，直徑3 mm，眼球各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)充分，未見眼震；雙側(cè)面部針刺覺對(duì)稱，雙側(cè)角膜反射正常引出，雙側(cè)咀嚼對(duì)稱有力；雙側(cè)額紋、面紋對(duì)稱，閉目有力，示齒口角無偏斜；雙耳粗測(cè)聽力可，Weber征居中，Rinne試驗(yàn)雙側(cè)氣導(dǎo)＞骨導(dǎo)；雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在；雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩有力，伸舌居中，未見舌肌纖維顫動(dòng)；四肢肌容積正常，肌力5級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱引出；雙側(cè)指鼻、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陰性；雙側(cè)針刺覺及振動(dòng)覺對(duì)稱，雙側(cè)掌頦反射、Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征陰性；頸軟，腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：生化35項(xiàng)中Hcy 16.84 μmol/L↑，余未見異常；血常規(guī)+CRP、紅細(xì)胞沉降率、肝功能、腎功能、凝血6項(xiàng)、糖化血紅蛋白、補(bǔ)體2項(xiàng)、類風(fēng)濕因子及尿便常規(guī)均未見異常。

頸部血管TCD（2020-07-15）檢查示：右側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段狹窄，左側(cè)大腦前動(dòng)脈血流速度偏慢，左側(cè)大腦后動(dòng)脈狹窄，右側(cè)椎動(dòng)脈血流速度偏慢。TCD栓子監(jiān)測(cè)（-），TCD增強(qiáng)試驗(yàn)（＋）（配合瓦式呼吸注射激活生理鹽水后第10秒探及1個(gè)栓子信號(hào)）。頸部血管超聲（2020-07-20）檢查示：右鎖骨下動(dòng)脈斑塊形成。

超聲心動(dòng)圖（2020-07-13）檢查示：三尖瓣少量反流。4 d長程心電監(jiān)護(hù)（2020-07-23）結(jié)果顯示：竇性心律失常，偶發(fā)房性期前收縮。

弓上CTA（2020-07-17）檢查示：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段局部增粗膨隆，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段局部略窄，右側(cè)椎動(dòng)脈纖細(xì)。

入院診斷：腦梗死；高同型半胱氨酸血癥。

診療經(jīng)過：患者腦梗死診斷明確，于急診行靜脈溶栓治療，溶栓后癥狀完全緩解。入院后給予神經(jīng)內(nèi)科Ⅰ級(jí)護(hù)理，阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊治療。患者溶栓24 h后復(fù)查頭顱MRI未見顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，給予阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，雷貝拉唑保護(hù)胃黏膜，以及葉酸、維生素B6、甲鈷胺降Hcy治療。

出院建議：建議患者戒煙，口服阿司匹林100 mg 1次/日抗血小板治療，以及阿托伐他汀40 mg 1次/晚降脂穩(wěn)定斑塊治療。

隨訪：出院3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，患者完全恢復(fù)日常活動(dòng)，無殘留癥狀，mRS 0分，未發(fā)生缺血事件。

2 討論

對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓是最有效的治療方式[1]。急性神經(jīng)功能缺損患者延長時(shí)間窗靜脈溶栓治療的研究發(fā)現(xiàn)，在灌注成像指導(dǎo)下，對(duì)于卒中發(fā)作在4.5～9 h，腦梗死體積較小同時(shí)存在缺血半暗帶的患者，阿替普酶靜脈溶栓能夠改善這類患者的功能預(yù)后[2]。盡管RAPID CTP檢查在超時(shí)間窗缺血性卒中患者的早期管理中發(fā)揮重要作用[3]，但是，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)RAPID CTP檢測(cè)急性梗死的敏感度僅為40.5%，特別是對(duì)于小的梗死核心不敏感[4]。基于MRI指導(dǎo)的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性研究發(fā)現(xiàn)，在醒后卒中（不明發(fā)病時(shí)間卒中）患者中，一部分存在DWI-FLAIR錯(cuò)配，從而推測(cè)此類患者發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)，推薦給予靜脈溶栓治療[5]。故此，對(duì)于患者不同模式的影像學(xué)錯(cuò)配結(jié)果比較還需進(jìn)一步研究。本例患者RAPID CTP未見梗死灶及半暗帶，隨即給予MRI檢查結(jié)果提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)急性梗死，但DWIFLAIR無錯(cuò)配，這提示患者卒中發(fā)病時(shí)間超過4.5 h，但是半暗帶大小無法明確。該例患者考慮為穿支動(dòng)脈閉塞，病灶較小，靜脈溶栓可能有效，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，由于患者及家屬為外院轉(zhuǎn)入病例，強(qiáng)烈要求溶栓，經(jīng)綜合評(píng)判獲益及風(fēng)險(xiǎn)后，給予患者溶栓治療。

在溶栓前接受負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板藥物且無影像錯(cuò)配的患者中，使用阿替普酶靜脈溶栓的風(fēng)險(xiǎn)和獲益尚未明確。Xian等[6]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者溶栓前接受抗血小板治療與未接受抗血小板治療的患者相比，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但有更好的功能預(yù)后。然而，溶栓前給予患者負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板藥物治療仍然缺乏相應(yīng)的證據(jù)。在本病例中，患者在溶栓前接受了阿司匹林100 mg與負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg雙聯(lián)抗血小板治療，未見出血。推測(cè)可能與患者年輕，無合并癥及梗死面積較小相關(guān)，但還需進(jìn)一步研究分析，以評(píng)估部分患者在溶栓前應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物的劑量和安全性。

本病例分析結(jié)果提示，對(duì)于符合條件的急性缺血性卒中患者在接受負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板治療后接受阿替普酶溶栓可能是安全的，并且這類超時(shí)間窗，且無RAPID軟件上錯(cuò)配的患者仍可從溶栓治療中獲益。