阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林在老年2 型糖尿病患者中的應(yīng)用研究

孫瑤，孫琨

1.淄博市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，山東淄博 255036；2 淄博市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山東淄博 255036

近年來(lái)， 隨著我國(guó)老年人口數(shù)量的增加，2 型糖尿病的發(fā)生率也不斷攀升， 現(xiàn)已成為影響老年人健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，2 型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能具有不同程度的損傷， 且糖脂代謝異常一直是繼發(fā)心血管疾病的主要途徑， 長(zhǎng)期糖脂代謝異常可以使動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，最終誘發(fā)冠心病、心肌缺血、心肌梗死等心血管事件。 因此，在合理控制血糖指標(biāo)的基礎(chǔ)上， 積極防治老年2 型糖尿病患者的心血管事件十分必要。目前，他汀類藥物是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）在相關(guān)降脂指南中主要推薦的一級(jí)心血管疾病預(yù)防用藥[2]。 阿托伐他汀屬于他汀類調(diào)脂藥物，可以減少膽固醇合成，提高低密度脂蛋白受體合成率，促使血脂水平降低[3]。 拜阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，其對(duì)血小板聚集具有顯著的抑制作用，可以有效預(yù)防血栓形成，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]。 2017 年8 月—2018 年7 月該院采用阿托伐他汀與拜阿司匹林對(duì)48 例老年2 型糖尿病患者相關(guān)心血管事件進(jìn)行預(yù)防，臨床取得了滿意的效果，且改善了患者血管內(nèi)皮功能與炎癥指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

96 例研究對(duì)象均為該院收治的老年2 型糖尿病患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）在1999 年對(duì)2 型糖尿病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60 歲；該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)于該次研究?jī)?nèi)容進(jìn)行審核與批準(zhǔn)； 研究?jī)?nèi)容均向患者家屬進(jìn)行充分告知，并取得知情同意權(quán)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病并發(fā)癥；急慢性感染；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；肝腎功能異常；心腦血管疾病；惡性腫瘤；1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗凝與降脂藥物。 96 例老年2 型糖尿病患者以隨機(jī)數(shù)字表法劃分為兩組。 對(duì)照組48 例中男29 例，女19 例；年齡60～78 歲，平均（68.6±4.2）歲；糖尿病病程在2～18 年，平均（8.6±2.6）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為21～27 kg/m2，平均為（24.8±1.2）kg/m2。 研究組48 例中男28 例，女20 例；年齡60～77 歲，平均（68.5±4.3）歲；糖尿病病程在2～18 年，平均（8.5±2.4）年；BMI 為21～27 kg/m2，平均為（24.4±1.5）kg/m2。 兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者均遵醫(yī)囑接受基礎(chǔ)降糖治療， 且在治療期間注意適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、科學(xué)飲食。 研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407；規(guī)格：10 mg×7 片）治療，口服，20 mg/次，1 次/d；拜阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078；規(guī)格：100 mg×30 片），口服，100 mg/次，1 次/d。 兩組治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

⑴比較兩組患者治療前與治療6 個(gè)月后下列幾項(xiàng)指標(biāo)：①血糖水平：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)與餐后2 h 的外周靜脈血，使用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）與餐后2 h 血糖（2 hPG）。②血脂水平：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。 ③血管內(nèi)皮功能：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，以硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮（NO）水平，以放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素（ET-1）水平。④炎癥指標(biāo)：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血， 以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與白介素-6（IL-6）水平。 ⑵隨訪2 年，觀察比較兩組心血管事件的發(fā)生情況，包括心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、心肌缺血、心源性死亡、心功能衰竭等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對(duì)比

治療前， 兩組FPG、2 hPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組TG、TC、LDL-C 水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），HDL-C 水平較對(duì)照組更高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），兩組FPG、2 hPG 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對(duì)比[（±s），mmol/L]

表1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對(duì)比[（±s），mmol/L]

組別研究組（n=48）對(duì)照組（n=48）t 值P 值FPG治療前治療后2 hPG治療前治療后TG治療前治療后TC治療前治療后HDL-C治療前治療后8.52±0.56 8.50±0.44 0.195 0.846 5.68±0.48 5.72±0.45 0.421 0.675 11.52±1.23 11.50±1.28 0.078 0.938 8.25±1.52 8.29±1.40 0.134 0.894 2.23±0.15 2.24±0.16 0.316 0.753 1.02±0.06 1.98±0.15 41.169＜0.001 5.35±0.42 5.34±0.40 0.119 0.905 2.80±0.30 5.29±0.40 34.502＜0.001 0.90±0.30 0.92±0.28 0.338 0.736 1.70±0.15 0.92±0.25 18.536＜0.001 LDL-C治療前治療后3.70±0.69 3.72±0.59 0.153 0.879 2.10±0.25 3.40±0.32 22.180＜0.001

2.2 治療前后兩組患者的血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組NO 與ET-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組NO 水平較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），ET-1 水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。 見表2。

表2 治療前后兩組患者的血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表2 治療前后兩組患者的血管內(nèi)皮功能比較（±s）

組別NO（ng/L）治療前治療后ET-1（μmol/L）治療前治療后研究組（n=48）對(duì)照組（n=48）t 值P 值36.20±5.20 36.18±4.78 0.020 0.984 50.20±4.48 40.25±3.78 11.760＜0.001 78.54±5.65 78.41±4.98 0.120 0.905 60.47±5.88 68.22±6.25 6.257＜0.001

2.3 治療前后兩組患者的炎癥指標(biāo)比較

治療前， 兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表3。

表3 治療前后兩組患者的炎癥指標(biāo)比較（±s）

表3 治療前后兩組患者的炎癥指標(biāo)比較（±s）

組別研究組（n=48）對(duì)照組（n=48）t 值P 值TNF-α（ng/L）治療前治療后hs-CRP（mg/L）治療前治療后48.22±5.65 48.30±4.85 0.074 0.941 23.52±3.85 30.65±4.85 7.977＜0.001 16.15±2.75 16.18±2.69 0.054 0.957 6.50±1.25 10.30±1.30 14.598＜0.001 IL-6（ng/L）治療前治療后25.35±3.52 25.30±3.48 0.070 0.944 13.85±2.05 19.52±3.12 10.523＜0.001

2.4 兩組患者心血管事件的發(fā)生情況比較

隨訪2 年，研究組發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛1 例，心肌梗死1 例； 對(duì)照組發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛5 例、 心肌梗死1例、心肌缺血1 例、心源性死亡1 例、心功能衰竭1 例。研究組心血管事件的發(fā)生率4.17%較對(duì)照組18.75%更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.031，P=0.025）。

3 討論

2 型糖尿病是以高血糖為特征的遺傳代謝性疾病，而心血管病變是其最為常見的并發(fā)癥之一[5]。 據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示[6]，2 型糖尿病患者心血管病的概率約為普通人群的3 倍以上，且因起病隱匿、進(jìn)展緩慢，所以早期不易察覺(jué)，而晚期則會(huì)誘發(fā)心肌缺血、心肌梗死等嚴(yán)重事件。 因此，采取積極且有效的藥物治療方案，預(yù)防2型糖尿病患者的心血管事件十分必要。

糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗， 增加游離脂肪酸含量，導(dǎo)致血脂代謝紊亂，而血脂異常是此類群體發(fā)生血管并發(fā)癥的重要原因[7]。 阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性抑制劑，其通過(guò)抑制膽固醇與肝內(nèi)HMG-CoA 還原酶合成， 繼而調(diào)節(jié)循環(huán)血內(nèi)脂蛋白與膽固醇水平[8]。同時(shí)，阿托伐他汀不僅具有降脂作用，且減少了動(dòng)脈脂質(zhì)沉積，抑制動(dòng)脈硬化的發(fā)生[9]。 有研究發(fā)現(xiàn)[10]，2 型糖尿病患者心血管事件不僅受血脂水平的影響， 還與血栓形成、血小板過(guò)度激活有關(guān)，積極預(yù)防糖尿病患者血小板聚集，是阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的可靠手段。 拜阿司匹林屬于臨床常用的抗血小板類藥物， 其與環(huán)氧化酶內(nèi)COX-1 的多肽鏈形成不可逆的乙酰化，促使COX失活，阻斷AA 向血栓烷A2 轉(zhuǎn)化，繼而對(duì)血小板聚集發(fā)揮出抑制作用[11]。該文研究結(jié)果顯示，治療后，研究組TG、TC、LDL-C 水平較對(duì)照組更低（P＜0.001），HDL-C水平較對(duì)照組更高（P＜0.001），兩組FPG、2 hPG 水平相近（P＞0.05）。 結(jié)果可見，阿托伐他汀與拜阿司匹林聯(lián)合治療能夠有效調(diào)節(jié)患者的血脂水平， 且未影響降糖治療的穩(wěn)定性。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]，2 型糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化均為慢性炎癥性疾病，受血糖水平的影響，糖尿病患者可以引起血管脂質(zhì)沉積，加重炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，促使動(dòng)脈粥樣化形成而誘發(fā)心血管事件。 TNF-α、hs-CRP、IL-6 均為臨床常見的炎癥因子指標(biāo)，其中TNF-α可以提高靶細(xì)胞對(duì)于多類細(xì)胞生長(zhǎng)因子的反應(yīng)， 促進(jìn)胰島素抵抗[13]。hs-CRP 可以反映局部與全身炎癥狀態(tài)，美國(guó)疾控中心與美國(guó)心血管學(xué)會(huì)提倡使用該指標(biāo)評(píng)估糖尿病患者的心血管事件危險(xiǎn)程度[14]。IL-6 具有介導(dǎo)T與B 細(xì)胞活化、分化與增殖，以及調(diào)節(jié)與激活免疫細(xì)胞的作用[15]。該文研究中，治療后研究組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平較對(duì)照組更低（P＜0.001）。 可見，兩組藥物聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的抗炎作用， 進(jìn)一步抑制了動(dòng)脈粥樣化進(jìn)展。 此外，有研究認(rèn)為[16]，2 型糖尿病患者在血管相關(guān)病變前，其血管內(nèi)皮功能已發(fā)生損傷，而血管內(nèi)皮功能的損傷可以加重動(dòng)脈粥樣硬化。 ET-1 是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性多肽，具有增強(qiáng)血管平滑細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖與遷移的作用，并加厚血管壁，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)重塑[17]；NO 可以引起血管擴(kuò)張，反映患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮情況[18-20]。該文研究中，治療后研究組NO 水平較對(duì)照組更高（P＜0.001），ET-1 水平較對(duì)照組更低（P＜0.001），可見，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以有效改善NO 與ET 分泌紊亂，減少內(nèi)皮功能損傷。 此外，通過(guò)2 年時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，研究組心血管事件的發(fā)生率4.17%較對(duì)照組18.75%更低（P＜0.05）。 結(jié)果說(shuō)明，阿托伐他汀與拜阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)調(diào)節(jié)血脂，抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)程，改善內(nèi)皮功能與炎癥指標(biāo)，可以有效預(yù)防心血管事件。

綜上所述， 阿托伐他汀與拜阿司匹林聯(lián)合治療對(duì)于老年2 型糖尿病患者心血管事件，具有顯著的預(yù)防作用，且改善了血管內(nèi)皮功能、炎癥指標(biāo)，適于臨床推廣。