重組人血小板生成素在老年重癥免疫性血小板減少癥患者一線治療中的短期療效分析

李 煬， 孫麗華， 李 鋒,2， 李 瑩， 侯蕓華， 孟亞紅， 范小紅， 王雪蓮， 陸 燕， 程韻楓,2,5*， 化范例*

1. 復旦大學附屬中山醫院青浦分院血液科，上海 201700 2. 復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032 3. 復旦大學附屬金山醫院血液科，上海 201508 4. 復旦大學附屬閔行醫院血液科，上海 201100 5. 復旦大學附屬中山醫院實驗研究中心，上海 200032

原發性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一種常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以免疫介導的血小板減少及相應的出血表現為特征[1]。國外流行病學研究[2]顯示，60歲以上的老年人是ITP的高發人群，其年發病率為5～9/10萬，遠高于年輕人群的2.94/10萬。部分重癥患者可由于血小板極度低下而出現危及生命的內臟和顱內出血，其中老年患者的出血風險顯著高于年輕患者[3-4]，需迅速提升血小板計數至安全范圍。

目前ITP的一線治療仍以糖皮質激素為基礎，重癥患者則可聯合大劑量靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)。然而除抗體和/或T細胞介導的血小板破壞外，自身免疫異常介導的巨核細胞功能受損(表現為巨核細胞發育不良與血小板釋放障礙)引起的血小板產生減少也是ITP的關鍵發病機制之一[1,5]。

血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是調節血小板生成與促進巨核細胞發育的內源性因子，其在大多數ITP患者體內卻相對不足。重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)是利用基因重組技術合成的天然TPO類似物，已有部分研究[6-7]顯示其可有效提高ITP患者血小板計數。同時，近幾年來國內ITP診療指南[8-9]也已將rhTPO列入重癥ITP患者的緊急治療藥物，但針對老年重癥ITP患者這一特殊群體的療效尚不明確。本研究采用回顧性研究的方法，探討rhTPO在老年重癥ITP患者一線治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年3月至2019年11月復旦大學附屬中山醫院青浦分院血液科和復旦大學附屬金山醫院血液科收治的36例初治老年(≥65歲)重癥ITP患者的臨床資料。其中22例患者接受rhTPO聯合經典一線方案(腎上腺糖皮質激素±IVIg)治療(rhTPO組)，14例僅接受經典一線方案治療(對照組)。36例患者均符合2020版成人ITP診療指南[8]所建議的重癥ITP診斷標準：血小板(blood platelet，PLT)<10×109/L且就診時存在需要治療的出血癥狀。記錄患者年齡、性別、PLT基線、出血癥狀并計算出血評分、巨核細胞計數、淋巴細胞計數及比例、免疫球蛋白、合并癥、治療方案、治療后歷次PLT計數及不良反應等。本研究經復旦大學附屬中山醫院青浦分院倫理委員會批準(青醫2020-13)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 對照組接受經典一線治療方案，即腎上腺糖皮質激素±IVIg，糖皮質激素治療方案包括大劑量地塞米松40 mg/d連續4 d沖擊治療或甲潑尼龍60～120 mg/d逐漸減量；rhTPO組患者在此基礎上加用rhTPO 15 000 U/d皮下注射，至PLT計數明顯上升(一般為PLT≥100×109/L)時停藥，最長不超過14 d。rhTPO組患者平均使用rhTPO治療(7.9±2.3) d，停用rhTPO時PLT計數平均為(165.7±136.7)×109/L。治療過程中2組均有患者使用大劑量IVIg和輸注PLT。

1.3 短期療效評估 參照2020年中國專家共識建議的療效標準[8]，結合本研究特點，以治療起始14 d內達到PLT計數的最高值為依據，分為短期完全反應、短期有效及短期無效。短期完全反應：PLT大于或等于100×109/L且沒有出血。短期有效：PLT≥30×109/L，至少比基礎PLT計數增加2倍且沒有出血，但未達到短期完全反應標準。短期無效：治療后PLT<30×109/L或有出血。短期總有效率為短期完全反應率+短期有效率。起效時間定義為從治療開始至首次PLT≥30×109/L的天數。

2 結 果

2.1 納入流程圖和一般資料分析 研究對象的納入流程圖見圖1。結果(表1)顯示：rhTPO組與對照組在年齡、性別構成比、PLT基線水平、出血評分、合并使用丙種球蛋白及PLT輸注例數間差異無統計學意義。

表1 rhTPO組和對照組臨床特征基線值比較

圖1 病例篩選方案

2.2 治療反應率 結果(表2)顯示：rhTPO組與對照組的短期總有效率分別為100%(22/22)和92.9%(13/14)，而2組的短期完全反應率分別為72.7%(16/22)和64.3%(9/14)。rhTPO組的短期總有效率與短期完全反應率高于對照組，但差異均無統計學意義。進一步比較rhTPO在未使用IVIg患者中的治療反應，結果顯示rhTPO組的短期總有效率為100%(17/17)，對照組為90.9%(10/11)，而短期完全反應率則分別為64.7%(11/17)和54.6%(6/11)，但差異無統計學意義。即使進一步排除PLT輸注對治療的影響，rhTPO組與對照組的短期總有效率和完全反應率的差異仍無統計學意義。

2.3 起效時間 結果(表2)顯示：治療起始后14 d內，rhTPO組中位起效時間為4.0(3.0, 6.0) d，顯著短于對照組的6.0(4.0, 7.3) d (P=0.026)。在未接受IVIg治療的患者中，rhTPO組起效時間仍顯著短于對照組[(4.3±2.1) dvs(6.5±3.4) d，P=0.046]；進一步排除使用PLT輸注的患者，趨勢仍保持一致，rhTPO組的中位起效時間為3.0(2.3, 5.0) d，顯著短于對照組的7.0(4.0, 10.0) d(P=0.007)。

2.4 血小板峰值 結果(表2)顯示：rhTPO組的PLT峰值為(167.8 ± 135.5)×109/L，對照組為(126.9±82.9)×109/L，差異無統計學意義(P=0.320)。2組PLT達峰時間差異也無統計學意義(P=0.085)。在未接受IVIg和PLT輸注的患者中，rhTPO組的PLT峰值則顯著高于對照組[(126.8±42.9)×109/Lvs(79.3±42.0)×109/L，P=0.031]。rhTPO組和對照組分別有2例和1例患者的PLT峰值高于300×109/L。

表2 rhTPO 治療老年重癥ITP的短期療效

2.5 影響起效時間的相關因素 rhTPO組患者年齡與其起效時間無相關性(P=0.860)，性別差異對起效時間亦無明顯影響(P=0.106)。此外，初始骨髓巨核細胞數增多的患者，其起效時間并不短于初始巨核細胞數正常的患者。其他相關因素如淋巴細胞計數、免疫球蛋白定量等，均與起效時間之間無相關性。

3 討 論

rhTPO是利用基因重組技術合成的天然TPO類似物，可直接作用于TPO受體激活下游信號轉導途徑，促進巨核細胞發育成熟及PLT生成。rhTPO在國內廣泛應用于化療后骨髓抑制所致的PLT減少。近年來研究[6-7,10]顯示，rhTPO聯合腎上腺糖皮質激素、利妥昔單抗等藥物可有效升高成人初發重癥ITP患者的PLT計數，降低出血風險。本研究則聚焦于老年重癥ITP患者這一特殊群體，探討rhTPO聯合腎上腺糖皮質激素在其一線治療中的應用。就治療反應率而言，無論是否納入使用IVIg和PLT輸注的患者，rhTPO組短期總有效率及短期完全反應率均高于對照組，但差異無統計學意義，可能原因是總體樣本量較少。一項納入196例成人ITP患者的隨機對照研究[6]發現，無論是總有效率還是完全緩解率，聯合rhTPO組都優于單用大劑量地塞米松組。在今后的研究中，增加樣本量或可顯示出rhTPO在老年重癥ITP患者一線治療中的療效優勢。

本研究的另一個重要發現是，rhTPO組在起效時間上顯著短于對照組，其差異達2 d，同時該趨勢在排除使用IVIg及PLT輸注的患者后仍得到了維持，提示rhTPO可能獨立于IVIg與PLT輸注發揮著早期提高PLT計數的作用。國內有研究[11]亦認為，rhTPO可縮短達到完全緩解的時間，相對于年輕人群，老年重癥ITP患者在相同的PLT計數下往往具有更高的出血可能及ITP相關死亡風險，故老年重癥ITP患者快速提高PLT計數至安全范圍的需求較非老年患者更為迫切。該結果提示，rhTPO聯合激素治療能夠更為快速有效地提高PLT計數至安全范圍，從而減少災難性出血事件的發生。此外，本研究探索了可能影響rhTPO組患者起效時間的有關因素，未發現可預測rhTPO組患者起效時間的臨床指標。

而在PLT峰值方面，本研究發現2組患者的PLT峰值與達峰時間差異均無統計學意義，但在未接受IVIg及PLT輸注的患者中，rhTPO組的PLT峰值顯著高于對照組，然而由于該亞組樣本過少，其可靠性尚待進一步驗證。此外，在2組患者中均存在PLT計數高于正常值的情況，但其所占比例均不高(rhTPO組9.1%，對照組7.1%)且差異無統計學意義。雖然rhTPO在孕婦ITP中使用也已經被證明安全有效[12]，但臨床醫師仍應關注應用rhTPO的老年患者PLT計數，警惕血栓形成，及早調整用藥。

本研究存在一定局限性：由于是回顧性研究，2組患者在某些治療手段與數據監測方面不能完全匹配，如腎上腺皮質激素治療藥物種類、給藥途徑及PLT檢測間隔等；由于樣本量相對較小以及缺乏進一步隨訪材料，對患者長期療效的評估存在缺失，有待更大樣本量及更長隨訪時間的前瞻性研究進一步驗證rhTPO治療老年重癥ITP患者的近期和遠期療效。

綜上所述，rhTPO一線治療能夠顯著縮短老年重癥ITP患者治療起效時間，迅速升高老年重癥ITP患者的血小板計數至安全范圍，降低其出血風險。同時，在未能接受IVIg和PLT輸注的老年重癥患者中，rhTPO有效提高了患者的PLT峰值，側面反映rhTPO可增加這部分患者的臨床療效。