肝癌放射治療中自動計劃技術的普適性驗證

許六軍， 李婷婷， 張玉潔， 肖 寒， 嵇衛星， 郭 明， 曾昭沖， 吳志峰， 張建英*

1. 復旦大學附屬中山醫院放療科，上海 200032 2. 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院放療科，上海 200031

隨著精確放療水平的提高，越來越多的原發性或轉移性肝癌患者會接受調強放療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)和容積調強放療(volume modulated radiation therapy, VMAT)[1-4]。然而，考慮到高質量計劃標準的缺乏以及實施過程的復雜性，設計治療計劃仍然是一項具有挑戰性的任務[5-6]，也是一個耗時的過程[7]。

自動計劃可能是解決這些問題的一種方法。近年來，多項研究[8-18]已探索自動優化治療計劃的可能性。自動計劃可根據原理分為2類：基于知識的計劃(knowledge-based planning, KBP)和自動計劃引擎(auto-planning engine, APE)。兩者在提高計劃質量和縮短計劃設計時間方面都展示出了有效性。此外已經證實，在計劃質量上，采用APE和重疊體積直方圖(overlapping volume histogram, OVH)的KBP具有可比性[19]。

KBP技術的一個代表是Rapid Plan，是Eclipse治療計劃系統中的一個模塊。Rapid Plan 應用于不同放療中心、不同加速器技術和不同放療計劃系統的可行性已得到驗證[20-21]。另一方面，基于APE技術的自動計劃模塊，Pinnacle計劃系統中的Auto-Planning，約束條件通常只能針對特定的診斷，相關研究[14-17]也基本集中在腫瘤差異不大的頭頸部和盆腔。對于腹部腫瘤，比如肝癌，由于靶區大小和位置差異均較大，即使進行APE自動計劃，也需要手動給出約束條件，以充分考慮靶區與危及器官之間的幾何關系，自動計劃的優勢也因此被削弱。

針對上述問題，近期研究人員開發了一種基于知識學習，應用于Auto-Planning的自動計劃模型[22]，其中的約束條件與靶區的幾何特性相關。該模型是通過提取50例螺旋斷層放療(Tomotherapy)肝癌患者的劑量-體積直方圖(dose volume histogram, DVH)信息構建的，與Auto-Planning結合，可有效地為肝癌患者提供高質量自動計劃[22]。本研究作為上述工作的進一步拓展，將這個基于知識的模型應用于4種類型的C臂直線加速器(linear accelerator, LA)，以驗證其對于不同加速器和不同放療技術的普適性。

1 資料與方法

1.1 模型和研究對象 采用的4種模型為6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，分別對應Varian直線加速器600CD、Trilogy、23CX和TrueBeam，其他技術細節參見表1。模型6MV80和6MV120采用6MV標稱能量，10MV80和10MVVMAT采用10MV標稱能量；6MV80和10MV80的葉片對數為40對，而6MV120和10MVVMAT為60對；6MV80、6MV120和10MV80采用了經典的step-and-shoot技術，10MVVMAT模型采用VMAT技術。

表1 4種Varian模型的詳細參數

本研究采用的患者數據庫與先前研究中的測試數據庫相同[22]。隨機選取20例符合條件的肝癌患者作為回顧性研究對象。每個病例僅有1個處方劑量，并標準化為50 Gy。

1.2 手動和自動計劃設計參數 在測試數據庫中，本研究將4種模型分別應用于每個病例，執行手動(manual，MA)計劃和自動(automatic，AU)計劃。本研究共完成80個MA計劃和對應AU計劃。所有計劃都在Pinnacle3 9.10中實現。MA計劃由3位經驗豐富的物理師完成，而AU計劃則使用了Auto-Planning模塊。AU計劃中的優化約束條件根據基于知識的協議固定產生，與操作者的計劃能力無關。除了MA計劃的設野數目和方向之外，所有患者在每種模型上應用的機器參數相同，以確保MA計劃和對應的AU計劃具有可比性。

Step-and-shoot技術的具體參數：優化類型為直接機器參數優化(direct machine parameter optimization，DMPO)，最小子野面積和最小子野跳數分別為5 cm2和5 MU。最大子野數因病例而異，因為這一參數與計劃的復雜性密切相關。我們在之前的研究[22]中引入計劃腫瘤體積與肝體積的比值[ratio between planning tumor volume (PTV) and liver volume，RTL]的指數，最大子野數(maximum number of subfields, NUM)與RTL之間的關系假定遵循線性公式NUM=40+50×RTL。在MA計劃中，設野的數目和角度由計劃設計者判斷決定；而對于AU計劃，為保證計劃設計的自動性，所有計劃采用從0°開始的均分七野。

對于采用VMAT技術的模型10MVVMAT，MA和AU計劃中所有機械參數均相同。優化類型、機架步長角度和最大照射時間分別為SmartArc、3°和90 s。其中16例患者應用了1個全弧，而4個復雜病例使用了多弧。在模型6MV80、6MV120和10MV80中分別有3例、3例和2例，對復雜病例的AU計劃進行手動微調，以修復靶區外的少量高劑量，熱點的消除通過添加輔助結構和額外的優化達成。所有VMAT自動計劃均無需微調。

1.3 基于知識的自動計劃約束條件 由于肝臟腫瘤靶區的大小和位置往往不同，采用一種與靶區幾何特性相關的約束方案，約束條件是通過提取50例Tomotherapy肝癌病例的DVH信息得到的，每例患者的約束條件與指數RTL相關。該方案基于已有優秀Tomo計劃的DVH進行學習，可為每例患者的AU計劃提供個性化且合理的約束條件[22]。

1.4 計劃評估 靶區劑量分布使用適形性指數(conformal index，CI)和均勻性指數(heterogeneity index，HI)評價，本研究采用ICRU83報告[23]中推薦的CI和HI的定義。計算公式如下：

Vprescription in PTV、VPTV和Vprescription分別代表處方劑量覆蓋的PTV體積、PTV的體積和處方劑量覆蓋的體積。D2%、D98%和D50%分別代表PTV 2%、98%和50%體積所接受的劑量。此外本研究還評估了PTV的平均劑量。對于危及器官，本研究分析了相關器官的劑量特性，包括正常肝、腎臟、胃和小腸的平均劑量、脊髓的最大劑量和正常肝V15。

其中P為劑量(Gy)、體積(%)或無量綱量。RD是某一參數在MA和AU計劃下的相對差異。RD為正值時，表示MA計劃的值高于AU；RD為負值時，表示AU計劃的值高于MA。

2 結 果

2.1 靶區指標 結果(表2)顯示：PTV以CI、HI和平均劑量評價。對于3個step-and-shoot模型，AU較MA計劃有優勢，差異有統計學意義(P<0.05)。與MA計劃相比，模型6MV80、6MV120和10MV80的AU計劃靶區CI均提高了0.03。對于使用了VMAT技術的模型10MVVMAT，PTV各評估參數在MA與AU計劃之間差異無統計學意義。4種模型的MA和AU計劃平均HI值相似，差異無統計學意義，可認為AU和MA計劃在靶區HI上沒有差別。另外4種模型的PTV平均劑量均是AU計劃略高于MA計劃。模型6MV80和6MV120的平均劑量差異有統計學意義，而模型10MV80和10MVVMAT的相應結果無統計學意義。

2.2 正常器官受量 結果(表2)顯示：危及器官的劑量參數比較中，對于每個模型，AU計劃的正常肝平均劑量和V15及左腎的平均劑量均減少，差異有統計學意義。脊髓最大劑量、右腎平均劑量、小腸和胃的平均劑量在AU計劃中也有不同程度的降低，但在部分模型上的差異無統計學意義?？偟膩碚f，與MA計劃相比，AU計劃具有優勢。

表2 4種Varian模型PTV和危及器官劑量評估指標的配對t檢驗

續表

2.3 正常肝劑量評估 MA和AU計劃正常肝平均劑量的差異結果(圖1)顯示：對于模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，20例患者中分別有15例、17例、14例和15例的AU計劃正常肝平均劑量低于MA。MA計劃正常肝劑量低于AU計劃的病例，正常肝劑量多數集中在10 Gy以下。在4種模型中均可觀察到類似的現象，表明應用于本工作的基于知識的約束條件，在正常肝平均劑量大于10 Gy的情況下表現更好。

圖1 4種模型中患者MA和AU計劃正常肝平均劑量的差異

正常肝V15的相應差異結果(圖2)顯示：對于正常肝V15，AU計劃低于MA的病例數分別是15例、16例、13例和15例。MA計劃正常肝V15體積低于AU計劃的病例多數集中在300 mL以下。在4種模型中均可觀察到類似的現象，表明應用于本工作的基于知識的約束條件，在正常肝V15小于300 mL的情況下表現更好。

圖2 4種模型中患者MA和AU計劃正常肝V15體積的差異

2.4 不同模型的結果一致性 正常肝V15、平均劑量和靶區適形性CI的RD結果(圖3)顯示：對于正常肝的V15和平均劑量，4種模型中的RD平均值均為正值，即MA計劃的正常肝V15和平均劑量更高，AU計劃表現出更好的特性。而對于CI，在3個step-and-shoot模型中RD為負值，表明AU計劃的適形性更好。VMAT模型10MVVMAT中RD略大于0，但MA和AU計劃的CI差異無統計學意義。

圖3 4種模型的正常肝V15、正常肝平均劑量和靶區CI的箱型圖

2.5 手動微調AU計劃 總體而言AU計劃的靶區適形性和危及器官受量都較優，然而在一些復雜病例中，AU計劃的靶區外可能有高于處方劑量的熱點。與C臂LA相比，特別是使用step-and-shoot技術的時候，Tomotherapy具有更強的調制能力，從Tomotherapy計劃中提取的約束條件對于LA計劃而言可能過于嚴格，從而引起靶區外熱點的產生。如果出現這種情況，則需要對自動計劃進行手動的細微調整，以確保計劃符合臨床標準。

本研究中，模型6MV80、6MV120和10MV80實施微調的患者分別為3例、3例和2例，而模型10MVVMAT中沒有AU計劃需要進行微調。對于模型6MV80和6MV120，微調的3例患者是相同的，包括模型10MV80需要微調的2例患者。經過手動微調，靶區外的熱點均得到了控制，劑量分布有效改善。其中1例微調病例的MA，AU和微調AU計劃的劑量分布，以及它們的DVH圖見圖4，經過微調的AU計劃中PTV、正常肝和雙腎的DVH與AU計劃基本一致，并且去除了AU計劃中的熱點(圖4中以白圈標出)。

圖4 典型病例MA、AU和微調AU計劃的劑量分布和DVH

2.6 計劃總跳數比較 對于4種測試模型，AU計劃均比MA計劃的總跳數(MU)多。與MA計劃相比，模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT的AU計劃，MU分別高20%、14%、10%和33%。

3 討 論

近幾年，基于KBP的RapidPlan的幾項工作[13,21-22]證明了在不同放療中心、不同技術和不同計劃系統之間建立和使用基于知識約束模型的可能性。然而基于APE的自動計劃，比如Auto-Planning，多中心多技術和多系統之間應用的可行性仍有待驗證。本研究采用4個Varian LA模型，包含不同的射線能量、葉片對數和IMRT技術，驗證了Auto-Planning結合基于知識的約束模型在不同模型上的結果一致性。

本研究在不同的機器模型上觀察到了近似的結果，這說明Auto-Planning結合基于知識的約束模型對不同技術的結果一致性，由此推測，在APE中運用基于知識的約束模型可能是普遍有效的。

與Tomotherapy相比，C臂LA調制能力較差。為確保劑量分布符合臨床標準，可進一步采手動微調AU計劃。Hansen等[16]在其頭頸部自動計劃研究中也進行了類似的手動微調。此外，4種測試模型計劃總跳數的結果與以往的AU計劃研究[9,16]基本一致。Quan等[24]的研究中指出，與IMRT計劃相比，VMAT計劃MU增加的原因是更高的靶區適形性和更優的正常器官受量需要更精細的調制。而與MA計劃相比，AU計劃也有類似的現象，對應的原因也可能是相同的，即調制力越高，MU越多。該問題還需要進一步的工作進行驗證。

綜上所述，對于靶區適形性，在使用step-and-shoot技術時，AU計劃能夠生成更高靶區適形性的計劃。而在危及器官受量方面，與MA計劃相比，AU計劃在4種模型下均能降低正常肝的平均劑量和V15及左腎的平均劑量。不同模型上近似相同的結果表明，在APE中運用基于知識的約束條件可能是普適有效的。

致謝本研究中使用的加速器模型由Pinnacle3 9.10演示模型提供。