納布啡減少羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮痛的劑量：一項隨機、雙盲、對照研究

陳耀兵， 劉晶晶， 孫星峰， 黃紹強

復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科，上海 200093

目前，硬膜外分娩鎮痛是公認的鎮痛效果好、對母嬰結局干擾少的方法，已被廣泛應用。指南[1]推薦在局麻藥中加入少量阿片類藥物以增強硬膜外局麻藥的鎮痛作用，減少局麻藥用量，盡可能避免運動阻滯。

舒芬太尼是選擇性μ受體激動劑，鎮痛作用強，在分娩鎮痛使用廣泛，但可引起鎮靜、惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應[2-5]。納布啡是一種阿片受體激動-拮抗劑，對于處理內臟痛，κ受體激動劑優于μ受體激動劑[6-7]。分娩時的宮縮痛屬于內臟痛，因此理論上講，使用納布啡替代舒芬太尼鎮痛更有針對性、效果會更好[8-12]。椎管內使用納布啡時鎮痛時效為2～3 h，長于脂溶性高的芬太尼類藥物，可能更適合國內很多醫院在第一產程結束就停止硬膜外給藥的現狀。目前已有靜脈應用納布啡緩解分娩疼痛的研究[13]報道并證明有效，而不良反應均在可控范圍內。相比而言，硬膜外腔用藥劑量不會大于靜脈應用劑量，由此推測，納布啡用于硬膜外分娩鎮痛是安全的，可增強羅哌卡因鎮痛效果，并減少其單位時間消耗量，降低不良反應。

目前，關于納布啡混合局麻藥用于硬膜外分娩鎮痛的文獻報道較少，本研究擬通過探討納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮痛的作用，旨在為分娩鎮痛用藥方案的優化提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月至2021年2月復旦大學附屬婦產科醫院收治的產婦104例。采用R 3.1.1的blockrand程序包根據R軟件生成的隨機數字表將104例產婦隨機分為納布啡組(N組，n=52)和羅哌卡因組(L組，n=52)。本研究經復旦大學附屬婦產科醫院倫理委員會批準(婦產科倫審2018-52)和中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR1800018810)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：(1)美國麻醉師協會(ASA)分級<Ⅲ級；(2)年齡20～45歲；(3)身高150～170 cm；(4)體質量指數(body mass index，BMI)24～30 kg/m2；(5)初產婦，單胎，頭位，鎮痛實施前宮口2≤φ<6 cm; (6)心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍。排除標準：(1)重要臟器有原發性疾病；(2)精神疾病史；(3)椎管內麻醉禁忌；(4)過敏體質(如對2種或以上藥物或食物過敏)；(5)鎮痛前視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)<5分。已經納入的產婦若出現以下情況，則剔除出后續研究：(1)給藥后1 h內分娩且未按壓患者自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)者；(2)給完藥后30 min，VAS未降低至4分及以下或基礎值的50%以下，增加0.2%羅哌卡因10 mL，不進行后續分析。每位產婦的用藥由麻醉護士根據分組情況配制好，然后交給麻醉醫生使用，配藥的麻醉護士并不參與后續的數據收集，試驗中僅配藥者知道產婦分組情況，產婦、麻醉醫生和數據分析者均不知分組情況。

1.2 給藥方案 常規監測無創血壓(blood pressure，BP)、心電圖(electrocardiogram，ECG)和脈搏氧飽和度(SpO2)，監測胎心率，鎮痛前開放上肢靜脈，輸注乳酸鈉林格注射液。選擇L2-3間隙進行硬膜外穿刺，穿刺成功后頭向置入加強鋼絲導管 4 cm，平臥后開始給藥。N組給藥方法：硬膜外注射0.1%羅哌卡因(NAXU，AstraZeneca公司)+0.3 mg/mL納布啡(1160272，宜昌人福醫藥公司)和1∶400 000腎上腺素混合液5 mL，觀察5 min，排除導管入血或進入蛛網膜下腔后追加10 mL 0.1%羅哌卡因和0.3 mg/mL納布啡混合液，硬膜外腔給藥30 min后以相同濃度混合液行患者自控硬膜外鎮痛(patient controlled epidural analgesia，PCEA)，背景劑量6 mL/h，PCA劑量為6 mL，鎖定時間為15 min；L組除了不使用納布啡外，其余藥物和鎮痛步驟與N組相同。需麻醉醫生處理的暴發性疼痛：檢查導管無脫落和打折后，硬膜外注射0.2%羅哌卡因10 mL，直至VAS<4或降低至基礎值的50%以下。分娩結束后停鎮痛泵，拔除硬膜外腔導管。

1.3 觀察指標

1.3.1 鎮痛有效指標 (1)疼痛程度：采用10 cm VAS評分，0分為無痛，10分為無法忍受的劇烈疼痛。評定鎮痛前、鎮痛30 min、60 min、宮口開全時VAS評分。(2)鎮痛起效時間：為硬膜外首次注藥至出現疼痛顯著緩解(VAS<4或降低至50%以下)的時間。(3)首次PCA時間：為硬膜外注藥至產婦第1次PCA的時間，鎮痛泵使用前可告訴產婦如VAS≥4可進行PCA按壓。(4)鎮痛藥物用量：PCA藥物總量、PCA按壓次數和有效次數；計算單位時間內羅哌卡因使用量。(5)需麻醉醫生處理的暴發痛的次數和用藥量。

1.3.2 鎮痛安全性指標 (1)運動阻滯程度：分別在鎮痛實施后30 min、60 min、宮口開全時用改良Bromage分級法評估運動阻滯程度，0級為無運動神經阻滯，1級為不能抬腿，2級為不能曲膝關節，3級為不能曲踝關節。(2)生命體征：低血壓的發生率[收縮壓(SBP)<90或低于基礎值的20%]、心率變化。(3)Ramsay鎮靜評分法：1分，煩躁不安；2分，清醒，安靜合作；3分，嗜睡，對輕聲呼喚反應敏捷；4分，淺睡眠狀態，可大聲迅速喚醒；5分，入睡，對大聲呼叫反應遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應。評定鎮痛前、鎮痛30 min、60 min、宮口開全、分娩及產后2 h時鎮靜程度。Ramsay鎮靜評分>4定義為過度鎮靜。(4)其他不良反應：瘙癢、惡心、嘔吐、寒顫、發熱(>38℃)等。(5)胎心率的異常變化：觀察鎮痛啟動后30 min內胎心率的異常變化。

1.4 記錄分娩過程中催產素的使用 第一產程、第二產程時間和分娩方式、產后失血量、新生兒Apgar評分及體質量。

出現血壓下降，加快輸液，靜注去氧腎上腺素50～100 μg，必要時重復上述處理；出現惡心、嘔吐時將產婦頭側向一方，必要時給予抗惡心嘔吐治療；發生過度鎮靜時需安排專人持續密切監測產婦，如正在使用硬膜外鎮痛，將背景劑量減半；出現呼吸抑制時暫停所有鎮痛藥使用，積極給氧等對癥處理，必要時應用納洛酮拮抗。

根據文獻報道[14]，羅哌卡因單位時間用量為(14.8±4.4) mg，本研究認為羅哌卡因單位時間消耗量降低20%才有臨床意義，按照α=0.05，β=0.10，每組至少需要47例，同時考慮到病例脫落的發生率可能達10%，因此每組納入52例產婦。

2 結 果

2.1 一般資料比較 結果(表1)顯示：共納入104例產婦，其中N組52例，L組52例。2組產婦一般情況，差異均無統計學意義。

表1 2組產婦一般資料比較

2.2 鎮痛效果比較 結果(表2)顯示：N組與L組各有3例和4例產婦因產程過短、鎮痛效果良好和轉為剖宮產等原因未按壓PCA。2組各有3例產婦鎮痛過程中VAS未小于4，未記錄到鎮痛起效時間。與L組首次PCA時間[(71.2±41.1) min]比較，N組首次PCA時間[(102.4±73.1)min]延長(P=0.013)，起效時間縮短[(21.6±7.9)minvs(17.2±8.6)min，P=0.009]。羅哌卡因單位時間用量N組少于L組[(10.4±3.6) mgvs(12.8±4.7) mg，P=0.004)]。與L組比較，N組PCA按壓次數(P=0.045)和有效按壓次數(P=0.003)均降低。2組不同時點VAS評分相似；2組產婦暴發痛次數和暴發痛用藥量組間比較，差異無統計學意義(P=0.777)。

表2 2組產婦的鎮痛效果比較

2.3 安全性指標及不良反應比較 結果(表3)顯示：2組間均未發生呼吸抑制(SpO2≤95%)、改良Bromage分級≥1級、過度鎮靜(Ramsay評分>4)和寒顫情況。2組間各時間低血壓發生率相同。2組間給藥后30 min內胎心率異常、瘙癢、惡心嘔吐和發熱等不良反應的發生率，差異無統計學意義。

表3 2組安全性指標及不良反應的比較 n(%)

2.4 產科結局比較 結果(表4)顯示：2組間產科結局相似，第一產程、第二產程、催產素的使用、分娩方式及新生兒Apgar評分，組間差異無統計學意義。2組新生兒均未發生Apgar評分<7分的情況。

表4 2組間產科結局的比較

3 討 論

第一產程疼痛主要來自規律性宮縮、子宮下段和宮頸擴張，形成典型的“內臟痛”[8]，同時鄰近盆腔臟器，神經受牽拉和壓迫產生牽涉痛。第二產程疼痛源于先露部對盆腔組織的壓迫及對骨盆出口及下產道(包括會陰部)的擴張、牽扯等，疼痛沖動經陰部神經傳入S2～S4脊髓節段，構成典型的“軀體痛”[6]。激活κ受體的藥物在脊髓中濃度高，產生脊髓鎮痛，鎮靜和輕度呼吸抑制[15]。代表性藥物是納布啡，椎管內使用時鎮痛時效為2～3 h[6-7, 12]對“內臟痛”效果優于μ受體激動劑[6]。本研究結果顯示，納布啡組單位時間消耗量比羅哌卡因組減少約30%，納布啡組首次PCA時間比羅哌卡因組延長，起效時間縮短，此外，納布啡組PCA按壓次數和有效按壓次數均少于羅哌卡因組，說明相比于單純使用羅哌卡因，羅哌卡因混合κ受體激動劑納布啡不但降低了單位時間局麻藥消耗量，延長了鎮痛持續時間，并且縮短了起效時間。與以前研究[16-18]報道的羅哌卡因混合阿片類藥物鎮痛特點相似。需要注意的一點，2組單位時間羅哌卡因用量均低于Roelants等[14]報道的10 μg舒芬太尼混合0.1%羅哌卡因硬膜外分娩鎮痛的羅哌卡因單位時間用量，這可能與中西方理念和習慣的不同有關，西方人追求完全無痛，中國產婦認為為了減少對產程、胎兒等的影響，有輕微疼痛可以耐受。

本研究結果還顯示，鎮痛實施后2組VAS評分均顯著下降，表明納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮痛效果確切，對產婦宮縮痛有很好的抑制作用。但隨著產程的進展，到宮口開全時，2組VAS評分均上升。造成以上結果的原因可能是隨著產程的進展，胎頭持續下降，產道擴張，“軀體疼”痛程度逐漸上升，增加納布啡濃度或許能解決這一問題。

運動阻滯主要與硬膜外局麻藥的濃度有關。阿片類藥物混合局麻藥硬膜外鎮痛時，產生協同效果[19-21]。有研究[22]報道局麻藥羅哌卡因濃度低于0.17%運動阻滯輕微可安全用于分娩鎮痛。本研究首次劑量采用0.1%羅哌卡因，泵注維持采用0.1%羅哌卡因，濃度在安全范圍內。等效劑量的納布啡與嗎啡類似[23-24]，所以本研究選擇納布啡劑量為0.3 mg/mL。本研究結果顯示，2組改良Bromage分級均為0級，表明0.3 mg/mL納布啡混合羅哌卡因不引起運動神經阻滯，可安全用于硬膜外分娩鎮痛。

阿片類藥物用于分娩鎮痛的最常見不良反應是鎮靜，可迅速通過胎盤，導致胎心變異率短暫降低[27]和減少胎心率加速次數，嚴重者導致新生兒窒息[25-26,28]。而本研究中，硬膜外腔納布啡組和羅哌卡因組鎮痛30 min胎心率變異性降低不明顯，加之2組新生兒Apgar評分均大于9分，說明本研究劑量的納布啡和羅哌卡因對胎兒和新生兒影響較小，是安全的，與Kim等[13]的研究結果一致。Jeon等[2]研究認為，頭暈、惡心嘔吐和瘙癢與阿片類藥物的劑量相關。本研究2組產婦不良反應如頭暈、惡心嘔吐和瘙癢等不反應發生率均較低，說明本研究的劑量是安全的。

本研究也存在一定的局限性：(1)所選擇的納布啡劑量是按照靜脈應用納布啡和嗎啡效價比來確定的，但硬膜外腔應用時兩藥的實際效價可能會有變化，今后可以進一步進行量效關系研究來明確納布啡在硬膜外分娩鎮痛中的合適劑量和不同劑量納布啡混合羅哌卡因的效果。(2)只納入了初產婦，隨著經產婦比例越來越多，以后的研究需納入更多孕次的產婦。

綜上所述，0.3 mg/mL納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮痛可降低單位時間羅哌卡因用量，提供滿意的鎮痛效果，且不良反應少，是可選擇的鎮痛方案。