AGREE Ⅱ評價肝臟彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化的實(shí)踐指南與循證解讀

陳 潔， 中山靜子， 程廣文， 丁 紅， 陳世耀*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，上海 200032 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院超聲科，上海 200031

肝纖維化和肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展的轉(zhuǎn)歸。我國是世界上乙肝發(fā)病率最高的國家，近年來酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等發(fā)病率也不斷升高[1]。因此，慢性肝病是目前及未來很長時間內(nèi)危害我國人民健康的常見疾病之一。目前評價肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織穿刺活檢病理檢查[2]。然而，有創(chuàng)、昂貴和局限性等諸多因素限制其在臨床的應(yīng)用。因此，利用無創(chuàng)方法評價肝纖維化一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。

彈性成像通過肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)來反映肝纖維化程度，主要包括瞬時彈性成像(transient elastography, TE)、點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave elastography, pSWE)、二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2D-SWE)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)等。彈性成像技術(shù)具有無創(chuàng)、簡便、快捷和可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，其準(zhǔn)確性亦在多種肝臟疾病的大規(guī)模臨床研究中得到驗(yàn)證。為進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范臨床應(yīng)用，全球范圍內(nèi)多位專家組織發(fā)布了彈性成像技術(shù)評價肝纖維化的共識或臨床實(shí)踐指南。然而這些實(shí)踐指南質(zhì)量參差不齊，目前鮮見研究對其質(zhì)量進(jìn)行評價。

本研究采用國際公認(rèn)評價指南質(zhì)量的AGREE Ⅱ 工具，對全球范圍內(nèi)彈性成像技術(shù)評價肝纖維化的專家共識或臨床實(shí)踐指南進(jìn)行循證學(xué)評價，為日后進(jìn)一步開展肝纖維化臨床研究和指南更新提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：全球公開、符合指南定義、中英文發(fā)表的有關(guān)彈性成像技術(shù)評價肝纖維化的專家共識或臨床實(shí)踐指南(指南如有更新，納入更新版指南)。排除標(biāo)準(zhǔn)：指南摘要、指南解讀、指南翻譯、技術(shù)操作指導(dǎo)和知識手冊。

1.2 文獻(xiàn)檢索 由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索和篩選，并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則經(jīng)討論解決。手工檢索檢索CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站，中文檢索詞包括彈性成像、肝纖維化、共識和指南；檢索PubMed、Elsevier ScienceDirect、OVID、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站和WHO官網(wǎng)、美國國家指南文庫(NGC)、國際指南聯(lián)盟(GIN)、英國國家衛(wèi)生和臨床示范研究所(NICE)網(wǎng)站，英文檢索詞包括elastography、stiffness、fibrosis、liver fibrosis、consensus、guideline、recommendation。檢索截止日期為2020年9月1日。

1.3 文獻(xiàn)評價 文獻(xiàn)評價和統(tǒng)計學(xué)分析由3名研究者獨(dú)立完成。3名研究者分別來自循證醫(yī)學(xué)中心、超聲科和消化科，均具備循證醫(yī)學(xué)專業(yè)知識。正式評價前對其進(jìn)行培訓(xùn)，確保每位評價員對AGREE Ⅱ 各個條目的理解正確、一致。提取納入指南的基本信息，采用AGREE Ⅱ?qū)χ改线M(jìn)行評分，分為6條項(xiàng)目：范圍和目的、參與人員、制訂嚴(yán)謹(jǐn)性、表達(dá)清晰性、應(yīng)用性、獨(dú)立性，共23個條目和2個總體評估條目。每個條目最低為1分(表示強(qiáng)烈不贊成、完全不符合標(biāo)準(zhǔn)或未提及)，最高為7分(表示強(qiáng)烈贊成、完全符合標(biāo)準(zhǔn))。各項(xiàng)目最終得分(標(biāo)化百分比)=(實(shí)際分-最低分)/(最高分-最低分)×100%。

1.4 評價一致性檢驗(yàn) 采用SPSS 16.0軟件和Excel 2017軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)對3名研究者評分結(jié)果的一致性進(jìn)行檢驗(yàn)： ICC<0.40，說明評價者間一致性差；0.40≤ICC≤0.75，說明一致性中等；ICC>0.75，說明一致性好。

2 結(jié) 果

2.1 納入指南的基本特征 初步檢索獲得文獻(xiàn)63篇，逐層篩選后最終納入9篇指南(圖1)，包括中文指南3篇、英文指南6篇。指南發(fā)布或更新時間為2014年至2020年。納入指南的相關(guān)信息見表1。

表1 納入指南的基本特征

圖1 指南篩選流程

2.2 AGREE Ⅱ 評價結(jié)果 一致性檢驗(yàn)中，3名研究者的ICC值為0.84±0.43；對9部指南評價的ICC值均大于0.75，表明一致性很好。

結(jié)果(表2)顯示：“范圍和目的”得分中位數(shù)為78%，表明讀者能快速了解自己的問題能從指南中獲取答案，如目標(biāo)患者的疾病種類、檢測具體方法等。“參與人員”得分中位數(shù)為30%，僅有2部指南得分在50%以上，可見指南在制定時未關(guān)注目標(biāo)人群的觀點(diǎn)，參與人員未全部涵蓋消化科、超聲科、病理科和放射科等領(lǐng)域。“制訂嚴(yán)謹(jǐn)性”得分中位數(shù)為33%，僅美國胃腸病學(xué)會(AGA)的得分超過50%(77%)，說明大多指南的制定過程不夠嚴(yán)謹(jǐn)，主要問題為證據(jù)的檢索不全面或未描述檢索策略，證據(jù)評價和推薦意見的形成不夠清晰，受主觀因素影響較大，同時缺乏指南改進(jìn)意見及不足描述。“表達(dá)清晰性”得分中位數(shù)為81%，可見納入指南的推薦建議明確，重點(diǎn)突出，讀者能迅速識別重要的信息。“應(yīng)用性”得分中位數(shù)為42%，納入指南多未提供實(shí)施工具或建議，未比較不同技術(shù)的優(yōu)勢和劣勢，僅亞太肝病學(xué)會(APASL)指南比較了成本效益。“獨(dú)立性”得分中位數(shù)為47%，中文指南得分顯著低于國外指南，普遍缺乏資金來源、公司贊助情況及指南小組成員利益沖突聲明的描述。其中，AGA指南是推薦程度最高的指南，除“獨(dú)立性”外，其余項(xiàng)目得分均在60%以上，其不足之處在于較多指南小組成員受超聲公司贊助，使指南獨(dú)立性受到影響。

表2 AGREE Ⅱ 評價結(jié)果

3 討 論

我國是世界上乙肝發(fā)病率最高的國家，我國有約9 300萬乙肝病毒攜帶者[3-4]，而全球范圍內(nèi)慢性肝病的發(fā)病率高達(dá)12.5/10萬人[5]。慢性肝病如不及時干預(yù)，將發(fā)展為進(jìn)展期肝硬化，甚至肝癌。對肝纖維化的準(zhǔn)確評價能早期發(fā)現(xiàn)高危患者，指導(dǎo)臨床治療，并為患者的臨床隨訪和生活指導(dǎo)提供理論參考。肝穿刺活檢是評價肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)性操作，需要住院完成檢查，同時醫(yī)療花費(fèi)相對較高，患者接受度有限，且單一活檢常不能全面反映肝臟的病變程度，以上因素限制了其在臨床的應(yīng)用。隨著肝臟彈性成像技術(shù)無創(chuàng)評價肝纖維化的廣泛實(shí)施，各國發(fā)布了臨床實(shí)踐指南，旨在協(xié)助和規(guī)范臨床操作。

3.1 納入指南的優(yōu)劣 AGA在2017年發(fā)布相關(guān)指南，是本次評價中得分最高的一部指南。AGA探討了TE技術(shù)的臨床應(yīng)用，采用系統(tǒng)的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，從方法學(xué)角度清楚描述證據(jù)的強(qiáng)度、局限性和形成建議的方法，在發(fā)布前經(jīng)過外部專家評審，并考慮到目標(biāo)人群的觀點(diǎn)。因此，AGA提供了嚴(yán)格的、基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的推薦建議，但這些建議多為中等推薦和低質(zhì)量證據(jù)(GRADE分級)，提示亟待更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，且AGA指南對于臨界值的評估局限于單個閾值(是否存在肝纖維化)，目的是減少假陰性(漏診肝纖維化)，而非多個序貫閾值(F0～4)。

澳大利亞肝病學(xué)會(ALA)在2014年發(fā)布了首個實(shí)踐指南，然而由于原始研究有限，僅給出了TE檢測在乙肝和丙肝患者中的應(yīng)用意見，內(nèi)容清晰性和應(yīng)用性一般，參與人員均來自于澳大利亞的胃腸病科，嚴(yán)謹(jǐn)性亦較差，也缺乏證據(jù)質(zhì)量和推薦程度的分級標(biāo)準(zhǔn)。

歐洲肝病學(xué)會(EASL)和拉丁美洲肝病學(xué)會(ALEH)在2015年聯(lián)合發(fā)布了無創(chuàng)診斷肝纖維化的指南，對血清學(xué)指標(biāo)和各種彈性成像技術(shù)進(jìn)行了分析，對TE的準(zhǔn)確性予以肯定，但指出其在腹水和肥胖患者中應(yīng)用受限，同時指出pSWE和2D-SWE技術(shù)可能同樣有效，但由于證據(jù)不足未與TE比較優(yōu)劣。

APASL在2016年發(fā)布指南，評價多種肝纖維化的無創(chuàng)或有創(chuàng)檢測方法，認(rèn)為TE在診斷丙肝患者肝纖維化方面較肝穿刺活檢更具有成本效益優(yōu)勢，pSWE與2D-SWE技術(shù)對肝纖維化分期的診斷效果與TE相當(dāng)。該指南同時探討了不同檢查方法的局限性。

世界超聲醫(yī)學(xué)生物協(xié)會(WFUMB)在2015年發(fā)布了首個指南，當(dāng)時證據(jù)質(zhì)量差、異質(zhì)性大，于2018年發(fā)布更新版指南，納入更多全球范圍內(nèi)的研究證據(jù)，以O(shè)CEBM系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級，首次對脾臟硬度檢測和SWE技術(shù)在脂肪肝患者和患兒中的應(yīng)用提出建議。

中文指南方面，《中華肝臟病雜志》在2013年組織全國部分專家，結(jié)合當(dāng)時的研究資料，首先發(fā)布了TE的臨床應(yīng)用專家共識，并于2015年進(jìn)行更新。隨著更多研究結(jié)果的公布，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會超聲醫(yī)學(xué)分會在2018年分別發(fā)布了TE、2D-SWE的臨床指南。指南說明TE檢測目前更多地由消化科醫(yī)師完成，而2D-SWE檢測主要由超聲科醫(yī)師開展。

3.2 彈性成像臨床研究的注意事項(xiàng) 關(guān)于彈性成像的臨床研究，在研究設(shè)計、實(shí)施、分析和撰寫論文階段須注意以下因素。(1)目標(biāo)技術(shù)的種類： TE、pSWE、2D-SWE、MRE ，包括儀器型號、操作步驟、探頭類型和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究對象：通過詳實(shí)納入排除標(biāo)準(zhǔn)明確目標(biāo)人群，提供研究對象的基線特征，包括肝病種類、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、肝功能和血小板水平等。(3)研究環(huán)境：如醫(yī)院、研究所環(huán)境和操作者身份等。(4)研究設(shè)計：理想的診斷試驗(yàn)研究應(yīng)為前瞻性研究，并且連續(xù)納入研究對象，回顧性的隊(duì)列研究和病例對照試驗(yàn)在研究設(shè)計層面已造成偏倚，可能高估目標(biāo)技術(shù)的診斷效能。(5)混雜因素：避免選擇偏倚，如診斷試驗(yàn)的研究對象應(yīng)具有代表性，應(yīng)包括各個病期(F0～4)的肝病患者，可用動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析(dynamic actor network analysis，DANA)對患病率不同造成的疾病譜偏倚進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)校正；混雜偏倚，如禁食時間、肥胖、腹水等；測量偏倚，如操作人員數(shù)量、經(jīng)驗(yàn)水平，以肝穿刺病理活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)時，需提供病理取材的時間、標(biāo)本質(zhì)控等信息。(6)統(tǒng)計學(xué)分析：由于F2、F3期閾值接近，區(qū)分度小，用受試者工作特征曲線下面積(AUC)無法比較不同檢測方法的診斷效能差異，此時可選用更穩(wěn)定的似然比；如果研究目的為評估診斷準(zhǔn)確度，可通過診斷準(zhǔn)確性研究報告規(guī)范( STARD 2015) 進(jìn)行核對。

綜上所述，實(shí)踐指南是對臨床工作最有指導(dǎo)價值的資料。高質(zhì)量臨床實(shí)踐指南的形成需要高質(zhì)量的原始研究證據(jù)，建議多關(guān)注證據(jù)等級高的臨床證據(jù)，例如Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)綜述。此外，提高臨床研究的準(zhǔn)確性和可信度至關(guān)重要。