匹伐他汀聯合依折麥布或多廿烷醇治療老年心血管疾病的效果對比

劉立新，田國祥，武云濤，陳艷梅，姚璐

中國人民解放軍總醫院第七醫學中心干部病房四科，北京 100700

血脂異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)密切相關，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高與ASCVD存在因果關系，被公認為心血管事件的獨立危險因素，他汀類藥物因能有效降低LDL-C及心血管事件的發生率，已成為防治ASCVD的基石[1]。最新研究顯示以他汀為基礎的聯合降脂還能進一步降低ASCVD風險，并且與LDL-C下降的絕對增幅直接正相關[2]。依折麥布是當前最常用的聯用藥物，已獲得國內外指南的重點推薦；而多廿烷醇是一種新型植物性調脂藥，也具有良好的降脂效果和用藥安全性，但受限于價格，臨床應用相對較少。本研究擬通過對比觀察LDL-C未達標的老年ASCVD患者服用匹伐他汀聯用依折麥布或多廿烷醇，初步探討兩種聯合治療的調脂效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月至2019年10月在解放軍總醫院第七醫學中心首保門診就診及老年病房住院治療的老年心血管病患者共96例，其中男性88例，女性8例；年齡范圍72～95歲，年齡(86.3±4.6)歲。患者主要的合并疾病包括高脂血癥、高血壓病、2型糖尿病、慢性腎臟病(CKD 1～3期)。根據隨機數字表法將患者分為兩組，各48例，兩組患者的基線資料對比差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡> 70歲；②入選時抽靜脈血化驗：LDL-C≥2.07 mmol/L，伴或不伴有高脂血癥[三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L]；③現服用匹伐他汀，無其他調脂藥物；④至少合并下列心血管疾病之一：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(既往心肌梗死、冠脈血運重建術后、心絞痛)、缺血性腦卒中、下肢動脈粥樣硬化性疾病。排除標準：①既往對依折麥布、多廿烷醇、匹伐他汀鈣中任一成分過敏者；②入選前6個月內有急性冠脈綜合征、急性腦血管意外、重大手術或嚴重外傷者；③腎病綜合征、甲狀腺功能減退者；④風濕免疫系統疾病、結締組織病、橫紋肌溶解癥及嚴重的血液或凝血系統疾病者；⑤肝功能異常：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)> 40 u/L。⑥長期口服腎上腺皮質類固醇、雌激素、他莫昔芬、環磷酰胺、L-天冬酰胺酶、蛋白酶抑制劑、氯氮平、奧氮平、異維A酸等藥物。

1.3 研究方法 所有患者入選前均已應用匹伐他汀鈣片每晚口服2 mg(興和制藥中國有限公司生產)至少1個月，分組后維持原劑量繼續治療。

聯用依折麥布組：每晚聯用10 mg依折麥布[MSD Pharma(Singapore)Pte.Ltd生產，規格：10 mg/片]。

聯用多廿烷醇組：每晚聯用10 mg多廿烷醇[達爾瑪實驗室有限公司(古巴)生產，規格：10mg/片]。

治療期間，兩組患者的飲食習慣、生活方式維持不變，其他并存慢性疾病維持原藥物繼續治療。研究期間避免服用其他各類的調脂藥物，如匹伐他汀之外的他汀、貝特類、煙酸、阿昔莫司、普羅布考或魚油等。兩組觀察周期均為12周。

1.4 觀察指標 分別于試驗前及試驗后第4、12周時，于清晨空腹抽靜脈血應用全自動生化儀檢測相關指標。①血脂指標：TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清脂蛋白a[Lp(a)]、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白A(ApoB)；②安全性指標： ALT、AST、肌酸激酶(CK)。定期詢問患者用藥后的情況，評估有無不良反應，主要包括肌肉疼痛、乏力、過敏、胃腸道不適等。如出現肌肉疼痛或乏力同時伴CK升高≥5倍正常上限值，即調整調脂藥物。ALT、AST水平≥3倍正常上限值，即調整調脂藥物。

1.5 療效評估標準 根據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[3]，以12周時的結果進行調脂療效評估：①顯效TC下降≥20%；HDL-C上升≥0.26 mmol /L。②有效：TC下降10%～< 20%；HDL-C升高0.10～< 0.26 mmol/L。③無效：未達到有效標準者。④惡化：TC上升≥10%；HDL-C下降≥0.1 mmol/L。LDL-C效果判定標準同TC。以總有效率作為指標評價效果。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組治療12周后，根據療效評價標準:依折麥布組總有效率為97.9%，其中顯效43例，有效4例，無效1例；多廿烷醇組總有效率為91.7%，其中顯效33例，有效11例，無效4例。兩組間比較差異均有統計學意義(P=0.012)。兩兩比較時，總有效率相似(P> 0.05)，但依折麥布組的降脂顯效率明顯高于多廿烷醇組(89.6%,68.8%，P=0.012)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血脂水平的變化 各組試驗前TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、Lp(a)比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。依折麥布組與試驗前比較，試驗后4、12周TC、TG、LDL-C、ApoB水平顯著降低(P< 0.05)。多廿烷醇組與試驗前比較，試驗后4、12周TC、LDL-C、ApoB水平顯著降低(P< 0.05)。兩組間對比時，依折麥布組試驗后4、12周LDL-C水平均已達標，顯著優于多廿烷醇組[4周：(1.65±0.33)mmol/L,(2.28±0.48)mmol/L，P< 0.05；12周：(1.45±0.39)mmol/L,(2.09±0.45)mmol/L，P< 0.05]；而TC、TG、ApoB水平也顯著低于多廿烷醇組(P< 0.05)。HDL-C、ApoA、Lp(a)對比時，差異無統計學意義(P> 0.05)。見表3。

表3 兩組試驗前后各血脂指標變化比較

2.3 兩組試驗前轉氨酶、肌酸激酶的變化及不良反應對比 各組試驗前、后的丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)(表4)。治療期間，兩組患者服藥依從性良好，均未出現停藥現象。多廿烷醇組未出現明顯的不良反應，如肌痛、肌炎、肝功能損害及胃腸道反應等。依折麥布組有3例癥狀輕微，其中2例肝功能輕度升高，加用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療后轉氨酶恢復正常；1例胃腸道不適，未出現明顯的肌痛、肌炎等。

表4 兩組試驗前后轉氨酶及肌酸激酶的變化比較

3 討論

目前國內外心血管指南都強調ASCVD發病中，LDL-C占據關鍵地位，降低LDL-C水平就能顯著降低ASCVD 風險，并將他汀作為防治ASCVD最重要的藥物。他汀選擇上，根據HPS2-THRIVE、DYSIS-CHINA等研究結果，國內指南首選推薦中等強度他汀[4]。本研究所選擇的基線藥物匹伐他汀2 mg/d就屬于上述中等強度他汀。相對于其他的他汀，匹伐他汀具有獨特的環丙基結構，抑制HMG-CoA還原酶作用相對較強，并且環丙基還能阻礙肝藥酶如細胞色素氧化酶P450(CYP) 3A4對其代謝，使其只有極少部分經由CYP2C9酶代謝，因此臨床上很少會與其他心血管藥物相互作用，尤其適合本研究所觀察的需要多重用藥的老年人群[5]。此外，根據中國血脂防治指南，確診ASCVD患者如急性冠動綜合征、穩定性冠心病、冠脈血運重建術后、缺血性卒中、TIA及外周動脈粥樣硬化病等都屬于極高危人群，首要干預目標值應使LDL-C< 1.8 mmol/L[4]。本研究觀察人群的基線LDL-C未能達標(≥2.07 mmol/L)，均需接受進一步的強化降脂治療。本研究觀察到匹伐他汀聯用依折麥布具有極強的降脂效果：LDL-C早期即出現快速下降，治療4周后LDL-C已能達標(< 1.8 mmol/L)，并且隨治療時間延長，LDL-C仍呈進一步下降的趨勢。另外也觀察到TC、TG水平出現不同程度的降低，但未發現HDL-C改變。此外，兩藥聯用時還出現ApoB水平的顯著下降。目前ApoB在動脈粥樣硬化的作用日益引起重視。粒徑小于70 nm的含ApoB脂蛋白，如LDL顆粒、較小的富含TG脂蛋白及其殘留物，都能通過動脈內皮屏障，并與內皮下的細胞外結構如蛋白聚糖結合，滯留于動脈壁內，進而引發脂質沉積和啟動動脈粥樣硬化發生、進展。LDL-C降低所帶來的臨床獲益，被認為主要取決于循環中LDL顆粒的減少，后者通常可根據ApoB水平進行粗估，但ApoB被認為還能進一步評估LDL-C之外的心血管剩留風險。有研究[6]表明ApoB在ASCVD風險預測方面與LDL-C和非-HDL-C相當。2019年ESC指南已建議ApoB可替代LDL-C，作為ASCVD的篩查、診斷和治療的主要指標[7]。由此推測，匹伐他汀聯合依折麥布通過顯著降低含ApoB脂蛋白顆粒，或能強化降低ASCVD患者LDL-C之外的心血管剩留風險。

匹伐他汀與多廿烷醇聯用時，本研究觀察到TC、LDL-C及ApoB水平較前均出現不同程度的顯著下降，表明兩者聯合具有更強的降脂效果，但研究中多廿烷醇治療3月后的平均LDL-C水平未能達標(> 1.8 mmol/L)。分析原因可能與匹伐他汀的降脂效率低于阿托伐他汀有關，還可能與多廿烷醇本身降脂效率偏弱且所選劑量(10 mg/d)相對不足或觀察時間較短等因素相關。此外，本研究對比觀察了多廿烷醇與依折麥布，雖然兩組降脂總有效率差異無統計學意義，但依折麥布組的降脂顯效率明顯優于多廿烷醇組，治療4、12周后的LDL-C水平均能達標(< 1.8 mmol/L)，且LDL-C、TC、ApoB水平顯著低于多廿烷醇組。提示與他汀聯用時，依折麥布具有比多廿烷醇更高的降脂效率和達標率，更適于老年ASCVD患者的強化降脂需求。

治療期間，兩組的安全性、耐受性、依從性總體良好。依折麥布組除出現2例轉氨酶輕度升高、1例胃腸不適，未出現其他嚴重的不良反應；多廿烷醇組全程未見明顯的不良反應，顯示出極佳的用藥安全性及耐受性。