右美托咪定對親屬活體腎移植供體圍術期腎功能的影響

張雪兵，馮博，疏樹華

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)麻醉科，合肥 230001

我國腎移植供體來源主要有親屬活體捐獻和遺體捐獻[1]。親屬活體腎移植術由于腎源獲得可以控制、親屬間排異反應少、存活率高而更具有優勢。研究調查表明，通過隨訪發現的活體移植腎長期存活率較尸體移植腎有了較大的提高[2]。因此親屬活體腎移植手術的開展可以使得更多的晚期腎病患者獲得救治。腎臟往往具有較強大的儲備功能，根據實驗室及臨床觀察，切除一側腎臟后的患者總腎功能大致均可維持正常[3]。但親屬捐獻一側腎臟以后，剩余一側腎臟腎功能需要快速代償，腎功能急劇變化，少部分患者不能適應代償而出現血肌酐、尿素氮濃度升高等腎功能不全[4-5]。保障供體的手術安全是整個手術成功的根本,也影響著腎移植手術的臨床決策[6]。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，通過激動中樞和外周α2受體，降低交感興奮，減輕應激反應，產生鎮靜、鎮痛、抗炎癥作用，進而產生器官保護作用[7]。本研究旨在探索右美托咪定對親屬活體腎移植供體圍手術期腎功能的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2019年5月1日至2020年9月1日本院擇期行親屬活體腎移植術供體60例，性別不限，年齡< 70歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，心功能Ⅰ～Ⅱ級。供體心臟、肝臟、腎臟及肺功能檢查均正常，無內分泌系統疾病，無神經系統疾病及精神病史，無高血壓病史，無手術史，無過敏史。按照隨機數字表法分為兩組：右美托咪定組(D組)和對照組(C組)。D組麻醉誘導前右美托咪定1 μg/kg泵注10 min后以0.5 μg·kg-1·h-1泵注至手術結束前30 min；C組以等容量0.9%氯化鈉注射溶液以同樣的方式泵注至手術結束前30 min。所有患者對該試驗全部過程知情并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有供體均術前禁食8 h禁飲4 h。入室常規心電監護，開放外周靜脈，局部麻醉下行右側橈動脈穿刺置管測動脈壓(ABP)。麻醉誘導前，給予右美托咪定組供體泵注右美托咪定1 μg/kg泵注10 min，然后調整泵速0.5 μg·kg-1·h-1至手術結束前30 min。對照組泵注等容等量的0.9%氯化鈉注射溶液。兩組供體誘導均采用丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15～0.25 mg/kg，可視喉鏡下氣管內插管行機械通氣，潮氣量6～10 mL/kg，呼吸頻率10～20次/min，維持 呼氣末二氧化碳(PetCO2)在35～45 mm Hg之間。維持采用全憑靜脈麻醉，靜脈靶控輸注丙泊酚血漿濃度3～6 μg/mL，瑞芬太尼血漿濃度5～8 μg/L，順式阿曲庫銨0.05 mg·kg-1·h-1靜脈注射，維持Nacotrend值40～60，維持平均動脈壓(MAP)、心率(HR)在正常范圍內波動，必要時靜脈輸注多巴胺。

1.3 觀察指標 記錄兩組供體麻醉誘導前(T0)、供腎切除后1 h(T1)、供腎切除后24 h(T2)、供腎切除后48 h(T3)抽取靜脈血檢測血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和胱抑素C(CysC)的濃度。記錄各時間點的MAP、HR。記錄患者液體輸入量、尿量、記錄患者丙泊酚、瑞芬太尼、多巴胺使用量。

2 結果

2.1 兩組供體一般資料比較 兩組供體的性別、年齡、體質指數(BMI)、手術時間差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組供體一般資料的比較

2.2 兩組供體不同時間點生命體征比較 兩組供體各時間點MAP差異均無統計學意義(P> 0.05)；兩兩比較并結合主要數據分析：組內比較：T1時刻右美托咪定組心率明顯慢于T0(P< 0.05)，組間比較：T1時刻D組心率也明顯慢于C組(P< 0.05)。見表2。

由表2可知，各時間段平均壓在兩組之間重復測量方差分析結果顯示：時間×分組的交互作用顯著[F=8.916，P< 0.001]，多重比較結果表明，D組T1、T2段的平均壓均顯著高于T0，D組T3段的平均動脈壓顯著高于C組，C組T1、T2段的平均動脈壓顯著高于T0段，C組T3段的平均動脈壓顯著低于T0段。各時間段心率在兩組之間重復測量方差分析結果顯示：時間×分組的交互作用顯著[F=12.876，P< 0.001]，多重比較結果表明，D組T1段的心率顯著低于T0段，D組T2段的心率顯著高于T0；D組T1段的心率顯著低于C組；C組T2段的心率顯著高于T0段。

表2 兩組供體不同時間點生命體征

2.3 兩組供體不同時間點腎功能指標比較 數據列于下表。經整體分析(兩因素重復測量方差分析)知：相關指標的組間、時間及交互作用的整體差異有統計學意義(P< 0.05)。兩兩比較并結合主要數據分析：組內比較：D組患者T1時BUN的濃度和CysC濃度與T0時刻對比明顯降低(P< 0.05)；與T0時刻對比，D組T1時刻的血肌酐(Cr)差異無統計學意義(P> 0.05)，而C組明顯升高(P< 0.05)，兩組供體Cr在T2—T3時刻明顯升高(P< 0.05);組間比較：與C組對比，T1時刻D組BUN和半胱氨酸蛋白酶CysC濃度明顯降低(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組供體不同時間點腎功能指標

由表3可知，各時間段血肌酐在兩組之間重復測量方差分析結果顯示：時間的主效應顯著(F=155.979，P< 0.001)，分組的主效應不顯著(F=0.004，P=0.950)，多重比較結果顯示，兩組T2、T3段的血肌酐水平顯著高于T0段，時間×分組的交互作用不顯著(F=1.333，P=0.332)。各時間段血尿素氮在兩組之間重復測量方差分析結果顯示：時間×分組的交互作用顯著(F=11.432，P< 0.001)，多重比較結果表明，D組T0、T1段的血尿素氮顯著低于C組，D組T3段的血尿素氮顯著高于C組，D組T2、T3段的血尿素氮顯著高于T0段；C組T1段的血尿素氮顯著高于T0段。各時間段血胱抑素在兩組之間重復測量方差分析結果顯示：時間×分組的交互作用顯著(F=39.854，P< 0.001)，多重比較結果表明，D組T1段的血胱抑素顯著低于C組，D組T1段的血胱抑素顯著低于T0段；D組T3段的血胱抑素顯著高于T0段；C組T1、T2、T3段的血胱抑素顯著高于T0段。

2.4 兩組供體藥物用量及出入量比較 D組瑞芬太尼使用量明顯少于對照組(P< 0.05)，D組尿量明顯多于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組供體藥物用量及出入量

由表4可知，D組的丙泊酚用量顯著低于C組(t=-3.029，P=0.004)；D組瑞芬太尼使用量明顯少于對照組(t=-11.794，P< 0.001)；D組的多巴胺水平顯著高于C組(t=2.857，P=0.006)；D組的尿量顯著高于C組(t=43.562,P< 0.001)；輸液量在兩組之間差異無統計學意義。

3 討論

右美托嘧定作為一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，對于膿毒癥、大量失血導致的腎損傷均具有一定的腎保護作用[8]。臨床上也將其應用于腎移植手術以及心臟等大手術的腎功能保護[9-10]。這與本研究結果相一致，右美托嘧定可以一定程度地保護親屬活體腎移植供體的腎功能。

本研究中，右美組丙泊酚使用量少于對照組，瑞芬太尼使用量明顯低于對照組，右美托咪定可以降低瑞芬太尼復合丙泊酚靶控輸注全身麻醉的使用量，與徐敏敏等[11]研究結果相符合。這一結果與其他研究[12]也相一致，進一步證實了右美托嘧啶可以減少全身麻醉藥物的使用劑量。右美托咪定最常見的不良反應是低血壓，術中為保證腎臟灌注，兩組供體均使用多巴胺維持血流動力學穩定，右美托咪定組多巴胺使用量高于對照組但差異無統計學意義，可能與樣本量有關。

肌酐清除率是檢測腎小球濾過率最可靠的實驗指標。Sugita等[13]動物實驗研究中，右美托咪定可以降低小鼠腎臟缺血再灌注損傷，降低小鼠血肌酐的濃度。本研究的兩組供體血肌酐濃度在術后T2、T3均升高明顯，推測與手術損傷腹部肌肉導致肌紅蛋白入血有關。T1時刻兩組供體血肌酐都升高，右美托咪定組升高的幅度低于對照組，提示右美托咪定對剩余的腎臟可能有一定的保護作用，機制可能與抑制腎素-血管緊張素腎素-醛固酮系統(RASS)降低交感興奮有關[14]，也可能與右美托咪定能改善腎臟本身的腎小球濾過率有關[15]。

右美托咪定組與對照組相比，T1時刻血尿素氮濃度明顯降低，提示右美托咪定可以提高供體剩余腎臟排出血尿素氮的效率。術后血尿素氮濃度還與供腎者術后飲食密切相關，本研究中兩組供體血尿素氮濃度在T2、T3時刻差異無統計學意義可能與飲食有關，也可能與右美托咪定血藥濃度下降有關。

CysC在人體組織穩定表達，與性別、年齡、飲食無關，且僅通過腎臟排泄，被腎小球完全濾過。腎小管對CysC沒有影響，因此，血漿CysC的濃度能相對精確的表現腎小球濾過率[16]。在本研究中，右美托咪定組T1時刻CysC血漿濃度明顯降低，但T2、T3降低并不明顯，推測與右美托咪定的血藥濃度下降密切相關。Gao等[17]在腹部手術患者術后PCIA中使用右美托咪定的研究，給本研究提示在術后維持一定右美托咪定血藥濃度的措施，不僅可以保護患者的腎功能，也可以降低阿片類的使用及提高患者的滿意度，這也是本研究要繼續努力的方向。

右美托嘧定的供體利尿和腎保護作用可能是通過以下相關機制發揮作用：(1)激活腎臟的α2受體，使得腎臟所分泌的前列腺素E2和前列腺素I2水平增加，擴張腎臟血管，保證腎小球的有效灌注[18]；(2)通過內質網應激發揮腎保護作用[19]；(3)抑制炎性反應，減少炎性因子的釋放[20]。

右美托嘧啶在腎移植手術中的應用已經越來越廣泛，不僅僅可以分別用于供體和受體腎功能的保護，而且根據最新的研究表明[21-22]，它還可以用于減少術后早期導管相關性膀胱不適的發生，從而降低譫妄、躁動的發生率。

本研究的不足之處：首先，本研究采用Cr、BUN和CysC等臨床常用指標作為術后腎功能的評價指標，而沒能檢測β2-微球蛋白(β2-MG)，α1-微球蛋白(α1-MG)等反映早期腎功能變化的標志物。其次，本研究所納入的供體及受體均來自同一個移植中心，未進行多中心、大樣本、隨機對照臨床研究進一步驗證，這也是今后筆者的研究方向。

綜上所述，圍手術期使用右美托咪定對親屬活體腎移植供體剩余一側腎臟的腎功能具有一定的保護作用，機制可能與右美托咪定抑制RASS有關，也可能右美托咪定能降低應激反應，減少炎性因子釋放，進而產生腎臟保護作用。