心力衰竭患者不良預后的危險因素分析

羅瑤，柴坷，程雅琳，朱婉榕，李瑩瑩，王華，楊杰孚

北京醫院心內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，目前全世界心力衰竭患者人數超過3 700萬[1]，我國心力衰竭患者1 370萬[2]。心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下，造成沉重的經濟負擔。目前對我國心力衰竭患者的長期預后研究較少，本研究旨在通過總結在我院長期隨訪的心力衰竭住院患者的臨床資料，分析心力衰竭患者不良預后的相關臨床因素,為心力衰竭患者的預后評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，選取2009年1月至2017年12月因心力衰竭在北京醫院住院并有隨訪記錄的患者。本研究獲得北京醫院倫理委員會批準(批準文號：2018BJYYEC-059-02)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合心力衰竭診斷標準[3]：①有呼吸困難、疲勞或活動耐力下降；②有液體潴留(肺淤血和外周水腫)體征；③超聲心動圖顯示心臟結構和(或)功能異常；④利鈉肽水平升高：B型利鈉肽(BNP)> 35 ng/L和(或)N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)> 125 ng/L；(3)出院后規律門診隨訪。排除標準：(1)腫瘤患者；(2)隨訪期間進行心臟移植術患者。

1.3 資料收集和患者分組 從電子病例系統中收集患者的一般臨床資料、實驗室和輔助檢查結果、治療資料。超聲心動圖數據經胸測量獲得，采用M型測量法或Simpson法獲得左室射血分數(LVEF)。參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]，根據LVEF將入選患者分為3組：射血分數減低的心力衰竭組(HFrEF，LVEF< 40%)、射血分數中間值的心力衰竭組(HFmrEF，40%≤LVEF< 50%)和射血分數保留的心力衰竭組(HFpEF，LVEF≥50%)。

1.4 隨訪和終點事件 隨訪數據來源于北京醫院電子病歷系統、患者的門診記錄、患者本人或家屬的電話隨訪。發生死亡的患者以發生死亡的時間為最后隨訪時間，其他患者記錄實際隨訪時間。終點事件為全因死亡、心血管死亡和猝死。心血管死亡定義為由于心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心臟原因導致的死亡。猝死定義為新發癥狀1 h內的死亡。

2 結果

2.1 一般臨床資料 本研究共納入517例心力衰竭患者，年齡(73.7±12.7)歲，女性208例(40.2%)，HFrEF組172例(33.3%)，HFmrEF組80例(15.4%)，HFpEF組265例(51.3%)。HFrEF組患者更年輕，男性比例更高，冠心病占68.0%、擴張型心肌病占26.2%；HFpEF組患者年齡更大，女性比例更高，合并心房顫動、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例較高；HFmrEF組患者性別、年齡介于HFrEF和HFpEF組患者之間，冠心病占75%。HFrEF組射血分數明顯降低(LVEF< 35%)的患者占81.4%(140/172)。HFrEF組接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療的比例分別為87.8%、69.2%和79.1%。HFmrEF組經皮冠狀動脈介入治療比例最高，占38.8%。見表1。

表1 入選心力衰竭患者的臨床特點

2.2 終點事件 中位隨訪時間28.7(14.4，60.3)月。(1)35.0%(181/517)患者發生死亡，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組死亡率分別為36.0%、36.3%和34.0%，各組患者死亡率差異無統計學意義(log-rank檢驗P=0.955)。(2)23.2%(120/517)患者發生心血管死亡，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組心血管死亡率分別為29.7%、30.0%和17.0%，心血管死亡率差異有統計學意義(log-rank檢驗P=0.016)，HFrEF組和HFmrEF組患者心血管死亡率高于HFpEF組患者(log-rank檢驗HFrEF比HFpEF，P=0.006；HFmrEF比HFpEF，P=0.047)。(3)3.5%(18/517)患者發生猝死，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組猝死率分別為5.8%、2.5%和2.3%，猝死率差異無統計學意義(log-rank檢驗P=0.112)。

2.3 不良預后的相關臨床因素 將性別、年齡、紐約心功能Ⅲ～IV級、反復心力衰竭住院、收縮壓、舒張壓、靜息心率、體質指數、冠心病、擴張型心肌病、心房顫動、完全性左束支傳導阻滯、卒中或一過性腦缺血發作史、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、血紅蛋白、腎小球濾過率、N末端B型利鈉肽原的對數(lgNT-proBNP)、LVEF< 35%、左室舒張末期內徑、左房內徑> 45 mm、肺動脈高壓、節段性室壁運動異常、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療情況代入Cox風險回歸模型，發現反復心力衰竭住院(HR=2.349，95%CI:1.587～3.477，P< 0.001)、lgNT-proBNP升高(HR=2.030，95%CI:1.445～2.852，P< 0.001)、肺動脈高壓(HR=1.501，95%CI:1.034～2.180，P=0.033)、增齡(HR=1.048，95%CI:1.027～1.070，P< 0.001)、血紅蛋白降低(HR=0.992，95%CI:0.986～0.998，P=0.006)是全因死亡的獨立危險因素；反復心力衰竭住院(HR=2.388，95%CI:1.359～4.196，P=0.002)、肺動脈高壓(HR=2.239，95%CI:1.342～3.734，P=0.002)、卒中或一過性腦缺血發作史(HR=1.983，95%CI:1.167～3.368，P=0.011)、COPD(HR=1.923，95%CI:1.011～3.657，P=0.046)、腎小球濾過率降低(HR=0.976，95%CI:0.962～0.989，P=0.001)、體質指數降低(HR=0.918，95%CI:0.850～0.993，P=0.032)是心血管死亡的獨立危險因素；左房內徑> 45 mm(HR=3.754，95%CI:1.245～10.259，P=0.018)、LVEF< 35%(HR=2.765，95%CI:1.059～7.222，P=0.038)是猝死的獨立危險因素。見表2。

表2 心力衰竭患者不良預后的相關臨床因素

3 討論

本研究顯示HFrEF患者更年輕，主要為冠心病、擴張型心肌病；HFpEF患者年齡更大，合并心房顫動、高血壓、COPD的比例較高；HFmrEF患者冠心病患病率最高。這與我國近期一項31 356注冊研究中住院心力衰竭患者的臨床特點[4]相似。

本研究中位隨訪時間28.7月，死亡率高達35.0%，主要為心血管死亡，占23.2%,猝死發生率為3.5%。HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組患者全因死亡率無差異，HFrEF組和HFmrEF組患者心血管死亡率高于HFpEF組患者。GWTW-HF注冊研究(中位年齡80歲)隨訪1年死亡率分別為HFrEF組37.5%，臨界值心力衰竭組35.1%，HFpEF組35.6%，各組患者死亡率無差異[5]。CHARM研究(中位年齡65～67歲)隨訪2.9年，死亡率分別為HFrEF組30%，HFmrEF組15.8%，HFpEF組16.6%；心血管死亡率分別為HFrEF組25%，HFmrEF組12.6%，HFpEF組11%。HFrEF組全因死亡和心血管死亡率最高[6]。死亡率差異與入選人群年齡、隨訪時間有關。本研究入選患者年齡和隨訪時間介于上述兩研究之間，死亡率也介于兩者間。本研究顯示HFrEF患者心血管死亡率增加，循證醫學證實神經內分泌拮抗劑可以改善患者預后。HFrEF患者一旦診斷即應啟動神經內分泌拮抗治療[3]，并逐漸達到靶劑量。在本研究中HFrEF患者接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療的比例分別為87.8%，69.2%和79.1%，須將藥物逐漸加量至靶劑量，從而降低死亡率，使患者更多獲益。

本研究中HFmrEF患者占15.5%(80/517)，這組患者心血管死亡率高，臨床應重視。對冠心病、高血壓、心房顫動等病因應積極治療，避免LVEF進一步下降[7]。近期一些回顧性研究提示神經內分泌拮抗劑可能改善HFmrEF患者預后，還需RCT研究來證實[8]。

心力衰竭是一組異質性疾病，預后評估非常重要。2018年中國心力衰竭指南提出LVEF下降、利鈉肽持續升高、NYHA心功能分級惡化、低鈉血癥、運動峰值耗氧量減少、紅細胞比容降低、QRS波增寬、慢性低血壓、靜息心動過速、腎功能不全、不能耐受常規治療、難治性容量超負荷等因素與心力衰竭患者不良預后相關[3]，由于我國缺少對患者的長期隨訪管理數據，相關預后研究缺乏。本研究通過對我院部分心力衰竭患者數據的回顧性分析發現增齡、體質指數降低、反復心力衰竭住院、血紅蛋白降低、腎小球濾過率降低、NT-proBNP升高、卒中或一過性腦缺血發作史、COPD、左房內徑> 45 mm、LVEF< 35%、合并肺動脈高壓是心力衰竭患者不良預后的獨立危險因素，合并這些危險因素的心力衰竭患者需要給予更多關注。

反復心力衰竭住院是全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素。一項38 320例心力衰竭患者的Meta分析顯示與反復發作的慢性心力衰竭患者相比，初發心力衰竭的患者更年輕，合并癥更少，3個月和1年的死亡率更低[9]。反復心力衰竭發作的患者心肌損傷更嚴重，與高死亡率相關[10]。反復心力衰竭患者預后不良，是需要管理的重點人群。應囑患者規范隨診，對其進行多學科團隊共同管理，減少再住院率。部分初發心力衰竭患者病因可逆，如急性冠脈綜合征、快速型心律失常等，積極處理可改善心功能，緩解心力衰竭癥狀。因此對初發心力衰竭患者應規范診治，積極治療病因，逆轉左室重構。

貧血是心力衰竭患者的重要合并癥，也可能是心力衰竭的病因[11]。貧血與不良預后密切相關[12]，靜脈補充鐵劑會改善心力衰竭患者的預后[3]。本研究發現隨著血紅蛋白降低，患者全因死亡率增加，對于貧血患者我們應尋找病因，積極治療。

本研究發現左房內徑> 45 mm是猝死的獨立危險因素。Alameda等[13]對91例LVEF< 50%的心力衰竭患者研究發現左房內徑增加是心血管死亡的獨立預測因子，左房內徑每增加10 mm，心血管死亡風險增加2.96倍[13]。一項涉及2 383例社區動脈粥樣硬化風險的研究和5 366例心血管健康研究的Meta分析顯示，左房內徑每增加1個標準差，心源性猝死的風險增加15%[14]。左房大小與左室舒張功能障礙密切相關，左房擴大是左室舒張功能不全嚴重和慢性的標志[15]，左房容積指數增大也被納入HFpEF診斷標準[3]。對于左房擴大的患者，應明確原因，對心臟基礎病及合并癥進行治療。

合并COPD是心血管死亡的獨立危險因素，我們與國外研究結果[16-17]一致。在我國，COPD患病率高達8.6%，與環境污染密切相關[18]，HFpEF患者中合并COPD患者比例較高，因此對COPD患者的鑒別診斷至關重要，對合并COPD的患者須予以優化治療。

本研究存在一定局限性:(1)納入病例不是連續入院的患者，在臨床結局上可能存在偏倚；(2)所有患者的LVEF值來自超聲心動圖報告，而不是由同一個醫生統一判斷；(3)本研究采納的超聲心動圖參數均為實測參數，未進行體表面積校正；(4)只分析了患者基線治療資料，未將后續治療調整納入研究。

綜上所述，通過對517例心力衰竭住院患者的長期隨訪，本研究發現HFrEF和HFmrEF患者心血管死亡率高于HFpEF患者，三組患者全因死亡率和猝死率無差異。增齡、體質指數降低、反復心力衰竭住院、血紅蛋白降低、腎小球濾過率降低、NT-proBNP升高、合并卒中或一過性腦缺血發作史、合并COPD、左房內徑> 45 mm、LVEF< 35%、肺動脈高壓是心力衰竭患者不良預后的獨立危險因素。