低劑量替勃龍治療絕經期泌尿生殖綜合征的臨床療效觀察

張 慧，韓 超，曾金鳳

(海軍軍醫大學長海醫院婦產科，上海 200433)

絕經期泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM)是指由于雌激素降低導致的一組外陰陰道干澀、燒灼感、性交痛等癥狀以及排尿困難、尿頻、尿急等下尿道癥狀[1]。該概念于2014年由北美絕經學會和國際婦女健康研究學會提出，文獻報道其發病率為31%～84%[2]。目前我國女性絕經年齡為47～50歲，隨著人均壽命延長，大量的絕經后婦女發生絕經期泌尿生殖綜合征，生活質量受到嚴重影響。替勃龍是絕經后激素替代治療的常用推薦藥物之一。目前，低劑量替勃龍治療絕經期綜合征、骨質疏松、脂代謝及萎縮性陰道炎報道較多，但治療GMS的報道較少。本研究旨在考察低劑量替勃龍治療GMS的臨床效果及可行性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2020年1-7月在海軍軍醫大學長海醫院就診的絕經后婦女180例，年齡48～63歲，平均絕經年限(9.2±6.5)年。納入標準:(1)絕經≥12個月；(2)至少有外陰陰道瘙癢、燒灼感、分泌物異常、性交痛癥狀或尿頻尿痛、排尿困難、尿失禁下尿路癥狀之一；(3)超聲檢查子宮內膜<5 mm。排除標準：(1)絕經后陰道出血史；(2)有子宮肌瘤或乳腺疾病史；(3)有嚴重心、肝、腎疾病及糖尿病。所有病例均簽署知情同意書。

1.2 病例分組 按照隨機數表法，將180例患者分為3組，每組60例。(1)替勃龍A組：給予替勃龍(南京歐加農公司)1.25 mg，qd，口服；(2)替勃龍B組：給予替勃龍2.5 mg，qd，口服；(3)雌三醇乳膏組：將5 g雌三醇乳膏(商品名 歐維婷，愛爾蘭歐加農公司)涂抹于尿道口黏膜及陰道黏膜，qd。3組患者均連續用藥12周。

1.3 觀察指標 (1)主要療效指標：主要指標是陰道及泌尿系統癥狀評分，均由受試者完成調查問卷。包括瘙癢、干燥、灼燒感、異常分泌物、性交痛5項，泌尿系統癥狀評分包括尿頻尿痛、排尿困難、尿失禁。均按照嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別賦值0、1、2、3分。(2)次要療效指標：①陰道 pH 值，將精密pH試紙置于陰道側壁下1/3處，測定陰道pH值。②陰道脫落細胞成熟指數(maturation value index，MVI)及表層細胞百分比，用刮板從陰道壁上1/3處收集陰道上皮細胞，用95%乙醇固定，Papanicolau 法染色，利用基底旁細胞、中間細胞和表層細胞的比例，計算MVI。MVI=(表層細胞百分比×1)+(中間層細胞百分比×0.5)。③陰道健康指數評分(vaginal health index score,VHIS)，由檢查醫師完成，觀察指標為陰道黏膜彈性、分泌物類型及黏稠度、pH值、陰道黏膜上皮脆性、濕潤度，按照嚴重程度賦值1～5分。④子宮內膜厚度，用陰道超聲測量子宮內膜厚度。

1.4 藥品不良反應和治療依從性觀察 記錄3組患者治療后的陰道出血、子宮內膜增厚和乳房脹痛發生情況。治療12周后，詢問患者是否愿意繼續接受治療。

2 結 果

2.1 主要療效指標的比較 經過12周的治療，3組患者的外陰陰道癥狀均較治療前有顯著改善，差異有統計學意義(P<0.05)，替勃龍B組改善最明顯，與替勃龍A組和雌三醇乳膏組比較差異顯著(P<0.05)，替勃龍A組與雌三醇乳膏組比較差異無統計學意義(P>0.05)。替勃龍A組和替勃龍B組的泌尿系統癥狀均較治療前有顯著改善(P<0.05)，且替勃龍B組優于替勃龍A組，差異有統計學意義(P<0.05)。雌三醇乳膏組治療后的泌尿系統癥狀與治療前相比，無明顯改善(P>0.05)，治療后較替勃龍A組和替勃龍B組有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前后的泌尿生殖系統癥狀評分的比較Table 1 Comparison of the genitourinary system symptom scores among the three groups before and after treatment 分)

2.2 次要療效指標的比較 3組患者治療后的陰道pH值、表層細胞百分比、陰道脫落細胞MVI、陰道健康指數均與治療前有顯著差異(P<0.05)，替勃龍B組患者的陰道pH值、表層細胞百分比和陰道脫落細胞MVI顯著優于替勃龍A組和雌三醇乳膏組(P<0.05)，VHIS與其他兩組無顯著差異(P>0.05)；替勃龍A組和雌三醇乳膏組在上述4項指標比較無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后的陰道pH值、表層細胞百分比、陰道脫落細胞MVI和VHIS的比較Table 2 Comparison of vaginal pH values,vaginal surface cell percentages,MVI of vaginal exfoliated cells and VHIS

2.3 安全性和治療依從性的比較 治療后，3組患者的子宮內膜厚度無顯著差異(P>0.05)。但在治療過程中，替勃龍B組有1例患者在用藥3周后出現陰道流血，退出治療；2例患者子宮內膜厚度由治療前的4 mm分別增厚至6 mm和7 mm；3例患者出現輕度乳房脹痛。替勃龍A組與雌三醇乳膏組患者無乳房脹痛或陰道流血癥狀。治療 12周后，替勃龍B組愿意繼續接受治療的比例低于其余兩組，差異有統計學意義(P<0.05) 。見表3。

表3 3組患者治療后子宮內膜厚度及治療依從性的比較Table 3 Comparison of endometrial thickness and medication compliance among the three groups after treatment (n=60)

3 討 論

替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調節劑，以組織特異性的方式激活激素受體。 活性形式的雌激素主要存在于陰道和骨骼， 非活性形式的雌激素主要存在于子宮內膜和乳腺。因此，理論上來說，替勃龍不刺激子宮內膜和乳腺增生。臨床上替勃龍的標準劑量是2.5 mg，qd，絕經后激素替代治療提倡個體化和最小劑量化用藥。為了減少藥品不良反應的發生，提高患者用藥安全性和依從性，本研究探討了低劑量替勃龍治療GSM的可行性。

3.1 主要療效指標的改善 絕經后患者的雌激素缺乏，外陰陰道組織脂肪及膠原蛋白減少，糖原丟失，陰道壁血流減少，腺體分泌功能降低，導致外陰陰道干燥、灼熱、刺激、瘙癢以及表淺或深部性交痛。陰道干燥和性交痛是最常見的癥狀[2]。泌尿系統可能會出現尿頻、尿急、尿失禁或復發性尿路感染。補充雌激素是GSM最有效的治療方法[3]。研究發現，絕經后女性接受替勃龍2.5 mg/d治療后，GSM癥狀尤其是外陰陰道干燥、燒灼感以及性欲下降癥狀明顯改善(P<0.01)，同時陰道微生物多樣性降低，乳酸菌的豐度顯著增加并占據主導地位[4]。雌激素既能降低泌尿系統感染復發率，又能提高尿道閉合壓力，促進膀胱抗菌肽產生，從而防止尿失禁和膀胱細菌感染。本研究發現，替勃龍A組、替勃龍B組和雌三醇乳膏組患者在治療12周后外陰陰道癥狀(干燥、瘙癢、灼燒感、分泌物異常、性交痛)均得到有效緩解，替勃龍B組效果最優，替勃龍A組和雌三醇乳膏組無顯著差異，即低劑量替勃龍和雌三醇乳膏同等程度地改善了絕經后婦女的GSM癥狀，兩組患者的陰道癥狀評分均降低至0～1分，已經明顯緩解了患者的痛苦和日常生活困擾。同時，本研究也發現雌三醇乳膏組患者的泌尿系統癥狀在治療前后無顯著改善，但替勃龍A組和替勃龍B組患者治療后的泌尿系統癥狀評分均有顯著下降。

3.2 次要療效指標的改善 雌激素不僅促進表層上皮細胞通過酵解糖原產生乳酸，使陰道pH值維持在2.8～4.0，免受致病性微生物侵襲，還能維持陰道黏膜的膠原含量，促進黏液多糖和透明質酸的產生。這些效應共同維持陰道壁的厚度、彈性、水分、陰道分泌物和潤滑度[5]。臨床醫師通過VHIS來評價陰道壁彈性、陰道分泌物、pH值、黏膜完整性和水分等陰道黏膜狀況，可以反映替勃龍治療后外陰陰道內環境的改善。VHIS較低則表明陰道內環境較差，VHIS評分<15分，則表明陰道萎縮的狀態[6]。陰道pH值是最客觀、可量化的評估陰道萎縮變化的指標，研究表明全身雌激素治療可以改善陰道分泌物，增加陰道上皮厚度并降低陰道pH值[7]。本研究發現，3組絕經后女性治療后的陰道pH值、表層細胞百分比和陰道脫落細胞MVI均較治療前顯著改善，以替勃龍B組最優，替勃龍A組與雌三醇乳膏組的上述4項指標比較無顯著差異(P>0.05)，3組患者治療后的VHIS無顯著差異(P>0.05)，考慮可能3組患者的陰道壁彈性、黏膜狀態差異不明顯，臨床醫師在判斷時存在偏差。

3.3 安全性評價 研究表明，替勃龍可用于絕經期婦女持續聯合激素替代治療[8]。盡管有文獻報道替勃龍不會誘發子宮內膜增生[9]，但薛愛存等[10]使用替勃龍(2.5 mg，qd)治療骨質疏松的同時子宮內膜明顯增厚，陰道出血率增加。岳紅萍等[11]分別使用低劑量(1.25 mg，qd)和常規劑量替勃龍(2.5 mg，qd)治療絕經期綜合征12個月，發現低劑量替勃龍的藥品不良反應明顯減少，內膜增生、乳房脹痛、頭痛的副作用較小且依從性較好。本研究中3組患者在治療后子宮內膜厚度無明顯增厚(P>0.05)，但在治療過程中，替勃龍B組個別患者出現陰道出血、子宮內膜增厚及乳房脹痛等情況，患者的依從性與其他兩組相比明顯降低，因此認為低劑量(1.25 mg/d)替勃龍可能是治療GSM更好的選擇。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，因此低劑量替勃龍的治療效果及藥品不良反應需擴大樣本量并延長觀察時間來進一步評價。

綜上所述，本研究的3種治療方案均顯著改善了GSM患者的外陰陰道萎縮癥狀，但雌三醇乳膏對泌尿系統癥狀無顯著改善，低劑量(1.25 mg/d)替勃龍不但能顯著改善GSM癥狀，而且不良事件發生率顯著低于常規劑量(2.5 mg/d)。權衡治療效果、用藥安全性及用藥依從性，低劑量替勃龍較常規劑量更值得臨床推廣用于治療GSM。