不同療程粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘的遠期療效

曾春云，董 蔚*，嚴華杰，錢 丹，翟 虹，浦燕艷，陳向明

(1.上海市嘉定區南翔醫院兒科，上海 201802；2.上海市嘉定區南翔醫院皮膚實驗室，上海 201802)

小兒呼吸系統及免疫體系發育不成熟常易引發哮喘。兒童哮喘的流行病學調查研究顯示[1]，兒童哮喘中80%以上為過敏性哮喘，以反復發作的喘息、氣急為主要臨床表現，塵螨是引起兒童過敏最主要的室內過敏原。變應原特異性免疫治療是目前唯一針對過敏性疾病的對因治療方法，其中的舌下含服免疫治療(SLIT)因具有無創、方便、安全性和依從性較高等優勢已被廣泛應用于過敏性哮喘的脫敏治療[2-3]。本研究探討不同療程粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘的遠期療效及對特異性免疫球蛋白E(sIgE)和特異性免疫球蛋白G4(sIgG4)的影響。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準 納入標準：①符合兒童哮喘診斷及防治指南[4]中支氣管哮喘的臨床診斷標準，且為輕中度哮喘者；②年齡為5～12歲者；③經體外過敏原檢測證實粉塵螨是其唯一或2種變應原中主要的變應原，血清粉塵螨sIgE水平2級或2級以上者；④患者可合并過敏性鼻炎，不合并過敏性皮炎；⑤均完成2年粉塵螨滴劑治療，且臨床資料完整者。排除標準：①有心血管、肝、腎、肺等嚴重慢性疾病者；②有自身免疫性疾病、免疫缺陷病等嚴重免疫性疾病者；③服用β2受體阻滯劑者；④中、重度持續性哮喘，哮喘病情不穩定或急性發作期，第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值的百分比(FEV1%)<70%的患者。本研究已通過本院醫學倫理委員會的批準，所有患兒家屬均知情且簽署知情同意書。

1.2研究對象 前瞻性選取上海市嘉定區南翔醫院兒童哮喘專科門診接診的采用SLIT治療2年的過敏性哮喘患兒67例作為研究對象。采用隨機數字表法將入組患兒隨機劃分為2年組(34例)和3年組(33例)。2組患兒的年齡、性別、身高、體質量等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患兒一般情況比較

1.3治療方法 所有患兒的SLIT治療均采用常規藥物吸入+舌下含服粉塵螨滴劑治療。用藥方法：采用沙美特羅替卡松粉吸入劑(規格：50 μg/250 μg×60泡，法國GlaxoWellcome Production)吸入治療，前3個月每次1吸，每日2次，3 個月后根據病情減量漸至停藥，如癥狀反復可調整用量。同時給予粉塵螨滴劑(規格：2 mL，浙江我武生物科技股份有限公司)，用藥方案遵循說明書，患兒自行或在家長的協助下將滴劑滴于舌下，含服1～3 min后吞咽，服藥后15 min內不能飲水進食，每日1次，按時用藥。服用1～3周后，逐漸增加劑量。治療期間可根據患兒病情，給予相應對癥藥物。若治療期間出現哮喘急性發作，應暫停SLIT治療，待病情穩定后繼續治療。

2年組：停止SLIT治療，每3個月門診隨訪1次，記錄患兒癥狀、用藥及肺功能情況。

3年組：按照上述治療方案繼續SLIT治療1年，隨訪方案同2年組。

1.4觀察指標

1.4.1血清塵螨sIgE和sIgG4水平 分別于治療第2年、第3年和第4年，采集患兒靜脈血2 mL，采用熒光酶聯免疫法檢測患兒血清塵螨sIgE、sIgG4、總免疫球蛋白(IgE)及嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)水平。試劑均購于上海將來實業股份有限公司。

1.4.2免疫功能指標 分別于治療第2年、第3年和第4年后，采集患者靜脈血2 mL，檢測T淋巴細胞亞群CD3+、輔助性T細胞CD4+和細胞毒性T細胞CD8+水平，均采用美國貝克曼庫爾特公司的流式細胞儀進行檢測。

1.4.3日間、夜間癥狀評分 采用哮喘日間癥狀計分(DASS)和哮喘夜間癥狀計分(NASS)評估2組患者治療第2年、第3年、第4年的哮喘癥狀。具體評分標準為[5]：①日間癥狀評分標準：無癥狀為0分；癥狀輕并且間歇出現，輕微影響正常活動為1分；每日2次或2次以上短暫出現癥狀為2分；每日較多時間有輕微癥狀，但不干擾日常活動為3分；每日較多時間出現較重癥狀，對生活和學習有影響為4分；癥狀較重，不能正常生活為5分。②夜間癥狀評分標準：夜間無癥狀為0分；憋醒1次或有早醒為1分；憋醒2次以上(包括早醒)為2分；夜間醒來多次為3分；失眠或端坐呼吸，不能平臥為4分。

1.4.4急性發作次數與肺功能 分別統計2組患兒治療第2年、第3年、第4年哮喘急性發作的次數，并采用MS-IOS肺功能測定儀測定2組患兒的FEV1，統計FEV1%。

2 結果

2.12組患兒治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較 與治療第2年相比，2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高，差異有統計學意義(P<0.05)，第3年更顯著(P<0.01)。與治療第2年相比，3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低，sIgG4水平更高，差異均有統計學意義(P<0.05)。但2組治療前后sIgE和sIgG4水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較

2.22組治療前后總IgE和ECP水平及免疫功能指標比較 對比2組治療前后血清總IgE、ECP水平，3年組第3年和第4年ECP水平均比治療第2年的更低，差異有統計學意義(P<0.05)，2組總IgE水平治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)；3年組治療第3年和第4年的ECP水平均低于2年組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后血清總IgE、ECP水平比較

對比2組治療前后免疫功能指標，3年組第3年及第4年CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均比治療第2年的更高，差異有統計學意義(P<0.05)，且高于2年組治療第3年和第4年的數值，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后免疫功能指標比較

2.32組治療前后DASS和NASS評分比較 2年組第3年DASS和NASS評分與治療第2年比較差異均無統計學意義(P>0.05)，第4年DASS和NASS評分更低，差異有統計學意義(P<0.05)，第4年更顯著(P<0.01)；3年組第3年及第4年DASS和NASS評分更低，差異有統計學意義(P<0.05)，第4年更顯著(P<0.01)。2組治療第3年、第4年NASS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第3年、第4年，3年組DASS評分均比2年組更低，差異均有顯著統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 2組治療前后DASS和NASS評分比較

2.42組患兒治療前后急性發作次數和FEV1%值比較 2年組第3年及第4年急性發作次數與治療第2年比較差異有統計學意義(P<0.05)，第3年及第4年FEV1%值與治療第2年比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療第2年相比，3年組第3年及第4年急性發作次數均更低，FEV1%值更高，差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。2組治療第2年時的急性發作次數和FEV1%值以及治療第3年、第4年的FEV1%值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，3年組治療第4年急性發作次數比2年組更低，差異有顯著統計學意義(P<0.01)，見表6。

表6 2組治療前后急性發作次數、FEV1%預計值比較

2.5安全性 本研究中，3年組接受SLIT治療的33例患者均未出現中度不良反應及全身性不良反應，1例患者在劑量遞增階段出現輕度不良反應，主要表現為口周局部皮疹和局部麻木感，經調整劑量后癥狀自行消失。在治療期間，無因不良反應終止治療的患者，未發現患兒合并其他新的變應性疾病。

3 討論

3.1不同療程粉塵螨滴劑治療的遠期療效 哮喘癥狀評分和肺功能指標是目前臨床上評判兒童過敏性哮喘療效的主要指標，前者可反映病情的嚴重程度，后者則可明確患兒是否出現氣道阻塞和通氣功能障礙[7-8]。虞敏等[9]研究指出，過敏性哮喘患兒的哮喘癥狀積分值常高于正常值，FEV1%值低于正常值。本研究結果顯示，與治療第2年相比，2年組第3年及第4年急性發作次數明顯減少，第4年減少效果更顯著；第4年DASS和NASS評分均比治療第2年的更低；3年組第3年及第4年DASS和NASS評分、急性發作次數均更低，FEV1%值更高；可見2年組在用粉塵螨滴劑治療第2年停止后仍具有一定的療效，經治療3年后亦可改善患者的哮喘癥狀及肺功能，并減少急性發作次數。粉塵螨滴劑應用于SLIT治療療效較好，主要是長期舌下含服粉塵螨滴劑會產生阻斷抗體、免疫耐受，從而減輕變態反應，最終實現脫敏治療的效果[10]。舌下具有豐富的毛細血管網，大部分藥物成分經舌下含服后會進入血液系統，增加了藥物利用率；而且患兒經舌下用藥操作較為簡便，能提高患兒的依從性和舒適程度[11]。粉塵螨滴劑已被大量臨床研究證實具有確切的療效，可減輕或控制過敏癥狀、調節免疫系統、提高生活質量，并能減少對癥藥物的使用，預防新增過敏發生[12]。此外，本研究中2組患兒的不同療程療效比較后結果顯示，2年組治療第2年時的DASS評分、NASS評分、急性發作次數和FEV1%值以及治療第3年、第4年的NASS評分、FEV1%值分別比較，差異均無統計學意義，但與治療第2年相比，3年組治療第3年、第4年的ECP水平、急性發作次數、DASS評分均更低，CD3+、CD4+占比以及CD4+/CD8+更高，結果表明，粉塵螨滴劑治療3年的療效相比治療2年更佳，這與韓哲[13]的研究結果較為一致。由此可知，粉塵螨滴劑的SLIT治療過敏性哮喘患兒具有穩固的臨床療效，即使在停止治療后療效可以持續至少2年，療程越長，療效越鞏固。

3.2不同療程粉塵螨滴劑治療對患兒sIgE和sIgG4水平的影響 早期研究認為，花粉或塵螨特異性免疫治療后IgE水平降低，但目前越來越多的研究認為，特異性免疫治療是否會導致變應原sIgE水平降低有可能受治療時間、環境變應原持續暴露等多種因素影響[14-15]。sIgG4是免疫球蛋白G(IgG)的一種抗過敏的非炎性亞型，能更早地捕獲變應原，避免肥大細胞激活，使炎性介質釋放減少，抑制變態反應[16-17]。本研究結果顯示，與治療第2年相比，2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平無明顯差異；但第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高；3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低，sIgG4水平更高，可見IgE水平與臨床效應的變化并不一致，IgE水平下降需要更長時間。世界衛生組織(WHO)推薦的特異性免疫治療時間為3～5年，通常在治療2～3年后sIgE水平才能逐漸緩慢降低[18-19]。目前國內SLIT治療療程多在2～3年，療程結束后癥狀多改善，而兒童對于變應原敏感性的改善可能需要更長時間的治療，療程結束時sIgE不一定降低。sIgE水平不能作為判斷臨床療效的指標。而由2組治療前后特異性IgG4的明顯變化可看出，sIgG4可能成為特異性變應原敏感性降低的有效臨床指標，這與國內外研究結論較為一致[20]。

3.3粉塵螨滴劑治療的安全性與該研究的局限性 本研究3年組中接受粉塵螨滴劑治療的33例患者中，未出現中度不良反應及全身性不良反應，2例患者在劑量遞增階段出現口周局部皮疹和局部麻木感，屬于輕度不良反應，但臨床治療時仍需重視其安全性，首次用藥30 min后注意觀察患者的首次劑量反應。本研究納入的樣本量較少，未進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究，未把鼻炎癥狀、用藥等納入隨訪，且僅納入了單一塵螨過敏者，因而具有一定的局限性。在未來的研究中，應進行粉塵螨滴劑治療對多重過敏患兒的療效觀察，并研究輔助性T細胞17(TH17)和白細胞介素-17(IL-17)等其他相關免疫指標，以全面探討粉塵螨滴劑對兒童過敏性哮喘的療效與免疫機制。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘2～4年具有穩固的臨床療效，療程越長，療效越鞏固；且治療2～4年后患兒sIgE水平緩慢降低，sIgG4水平明顯升高，患兒治療后sIgE和sIgG4的水平變化對于臨床療效的評估有一定的指導意義。