亞臨床甲減患者的血脂及其他代謝指標特征分析

姜曉洪

【摘要】目的：分析亞臨床甲減患者的血脂及其他代謝指標變化特點，為臨床診療管理提供依據。方法：回顧分析2019年2119名教職工的健康體檢資料，根據有無亞臨床甲減分為亞甲減組和正常對照組，對比分析兩組的血脂及其他代謝指標檢測結果。結果：1）亞臨床甲減患者的甘油三酯（TG）高于正常人群（t=2.016，P=0.044），總膽固醇（TC）高于正常人群（t=3.215，P=0.001），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高于正常人群（t=2.353，P=0.019），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）高于正常人群（t=2.011，P=0.044），餐后2小時血糖（2hPG）高于正常對照組（t=2.276，P=0.023），球蛋白（G）高于正常對照組（t=4.117，P=0.000）。2）兩組人群的其他代謝指標結果差異無統計學意義（P>0.05）。結論：亞臨床甲減患者存在血脂和血糖代謝紊亂，主要表現為甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇以及餐后血糖升高，需重視對亞甲減人群血脂、血糖的定期檢測，以便盡早干預，避免并發癥。

【關鍵詞】亞臨床甲減;血脂

國內外的流行病學資料顯示，亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism，亞甲減）在人群中有較高的患病率，在不同地域和種族之間患病率存在差異，患病率在5%～20%左右[1-3]，長期的亞甲減狀態會導致體內代謝紊亂，引起多器官系統損害，但因其起病隱匿，臨床表現不突出，所以容易被忽略，需在臨床實踐中引起足夠重視。本研究希望了解高校教職工群體亞甲減患者的血脂及其他代謝指標變化特點，為臨床診療管理提供有針對性的參考依據。

1對象與方法

1.1對象

2019年3月至12月在我院參加健康體檢的本校教職工3226名，符合本組研究納入標準的人員共計2119名，年齡23～95歲，平均年齡（55.12±10.39）歲，男性1040名，女性1079名。排除標準：1體檢項目資料不完整，2臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減、甲狀腺手術史、垂體瘤、嚴重甲狀旁腺疾病患者，3糖尿病史，4近期急重癥感染史，5長期服用糖皮質激素及其他可能影響甲狀腺功能的藥物史，6惡性腫瘤病史，7嚴重心肝腎功能不全患者，8理解能力較差，不能配合醫生進行相應檢查治療者。

1.2研究方法

對所有參檢人員以標準問卷方式采集個人史、既往病史、家族史等一般情況;清晨空腹狀態下檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、體重指數（BMI）、腰圍（W）、臀圍（H）等一般臨床指標;采集空腹靜脈血，用電化學發光法檢測促甲狀腺激素（TSH）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）（羅氏cobase411電化學發光全自動免疫分析儀及原廠配套試劑），全自動生化儀檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、白蛋白（A）、球蛋白（G）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（STB）、結合膽紅素（CB）、非結合膽紅素（UCB）等生化指標（羅氏cobasc501全自動生化分析儀及原廠配套試劑），標準饅頭餐2小時后檢測餐后血糖（2hPG）。

分組方法：根據甲狀腺功能檢測結果剔除臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減患者后，分為亞甲減組和正常對照組，對比分析兩組間的血脂和其他代謝指標檢測結果。

1.3診斷標準

甲狀腺功能異常診斷采用中華醫學會2007年《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能亢進癥》[4]、2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》標準[5]。我院甲狀腺相關各項激素的正常參考值范圍：TSH0.27-4.2mIU/ml，FT412-22pmol/L，FT33.1-6.8pmol/L。亞臨床甲減診斷標準：TSH增高，FT4和FT3正常。

1.4統計學處理

采用SPSS25.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用（%）表示，進行χ2檢驗，計量資料采用（χ±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1亞甲減組與正常對照組一般臨床指標比較

本組資料中，亞甲減組患者440例（患病率20.56%），正常對照組1679例。

亞甲減組的平均年齡為59.86±16.49歲，高于對照組的55.60±16.91歲，差異有統計學意義（t=4.732，P=0.000）;兩組人群的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、體重指數（BMI）、腰圍（W）、臀圍（H）等一般臨床指標檢查結果比較，差異無統計學意義。結果，見表1。

2.2亞甲減組與正常對照組血脂及其他生化指標比較

亞甲減組的甘油三酯（TG）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=2.016，P=0.044），總膽固醇（TC）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=3.215，P=0.001），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=2.353，P=0.019），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=2.011，P=0.044），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低于正常對照組，但差異無統計學意義（t=0.681，P=0.496）。

亞甲減患者的餐后2小時血糖（2hPG）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=2.276，P=0.023），球蛋白（G）高于正常對照組，差異有統計學意義（t=4.117，P=0.000），兩組人群的其他生化指標結果差異無統計學意義（P>0.05）。結果，見表2。

3討論

多個流行病學資料證實，亞甲減是甲狀腺功能紊亂最常見的類型，在人群中有較高的患病率，其患病率受不同地域、種族、飲食結構、碘攝入量、年齡等多種因素影響而存在不同的差異，根據2010年我國10個城市甲狀腺疾病患病率調查，亞甲減患病率為16.7%，且患病率隨年齡增長而升高[1]。國外報告甲減的患病率約5%～10%，美國國家健康與營養狀況調查（NHANESIII）發現，普通人群亞臨床甲減的患病率為4.3%[2]。雷亞莉等[3]對成都地區17161名居民的健康體檢資料分析發現，亞臨床甲減退患病率為17.09%。本研究結果顯示，本社區人群有較高的亞甲減患病率，為20.56%，亞甲減人群的平均年齡高于正常對照組人群，患病率有隨年齡增長而升高的趨勢，考慮患病率較高的原因本研究入組人群的平均年齡較高所致，老年期甲狀腺呈一定程度的萎縮和纖維化，濾泡上皮細胞變得矮小，濾泡內膠質和分泌顆粒均減少，使其合成和釋放甲狀腺激素的水平下降;此外，老年人群自身免疫發生變化及攝碘相對不足等因素也會引起甲狀腺功能下降[6]。

甲狀腺激素主要的生理作用包括促進人體生長發育，參與三大營養物質代謝，影響各大器官的機能活動、維持神經系統興奮性以及調節水和電解質的代謝等，亞甲減必然會導致患者體內多重代謝障礙。

多個研究結果顯示[7，8]，亞甲減患者存在脂質代謝紊亂，主要表現為TG、TC、LDL-C升高、HDL-C降低，TSH水平與TG、TC呈正相關、與HDL-C呈負相關，FT3水平與TG、HDL-C呈負相關，FT4水平與TC、LDL-C呈負相關。亞甲減引起血脂異常的機制較復雜，主要與TSH及促甲狀腺激素受體（TSHR）的甲狀腺外作用相關，TSHR不僅存在于甲狀腺，還存在于肝臟、心肌、脂肪等其他組織中，二者對脂質代謝的影響主要表現為增強脂代謝過程中合成酶的活性、抑制水解酶的作用，進而影響到脂質代謝[9-12]：1甘油-3-磷酸酰基轉移酶（GPAT3）是參與TG合成過程的限速酶，TSH能夠刺激GPAT3上調，進而促進TG合成，Ma等[9]發現，TSH在體內通過單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）來調節過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和GPAT3的表達，TSHR-/-小鼠中GPAT3、PPARγ的表達水平均顯著降低，而PPARγ抑制劑能夠抑制GPAT3的表達。2脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）是脂肪組織中催化TG水解產生二酰甘油和非酯化脂肪酸的限速酶，TSH能夠抑制ATGL的表達，減少TG的水解，Jiang等[10]發現，在3T3-L1脂肪細胞中，TSH通過環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路抑制ATGL的表達，而在TSHR-/-小鼠的成熟脂肪細胞中ATGL的表達并沒有受到TSH的抑制。33-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）是膽固醇合成過程中的限速酶，Tian等[11]發現，肝細胞膜上的TSHR通過與HMGCR結合來調節膽固醇的合成，使用TSH進行干預后，發現3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）蛋白水平、信使RNA活性均呈現出劑量依賴性增加，如果使用帶有人TSHR拮抗劑特性的單克隆抗體來阻斷TSHR的作用，則細胞中基礎的以及TSH刺激的HMG-CoA的蛋白水平均降低，因此認為TSH通過與TSHR的結合增強HMG-CoA的表達，促進TC的產生。

亞甲減對血脂譜的影響也存在不同的研究結果，一項Meta-analysis顯示，與甲狀腺功能正常者比較，亞甲減患者存在明顯TC、TG、LDL-C升高，而HDL-C水平無差異[13]。本研究結果顯示，亞甲減患者的TG、TC、LDL-C、VLDL-C均高于正常對照組，差異有統計學意義;HDL-C水平雖然低于正常對照組，但差異無統計學意義，尚不能確定本社區亞甲減人群的HDL-C降低有確切意義，需要更多的研究數據進一步明確。

亞甲減患者多伴有體內糖代謝障礙，糖尿病患者有較高的亞甲減患病率[14]，二者相互影響。國內有研究顯示[15]，亞甲減患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于正常人群，其機制可能與糖原異生減低、周圍組織葡萄糖利用減少、腸道葡萄糖吸收減慢及胰島素降解減慢等有關。但也有研究發現[16]，糖尿病合并亞甲減患者的血糖水平高于無亞甲減患者，其中空腹血糖的水平差異較小，餐后2h血糖水平的差異更為顯著。本研究剔除了有糖尿病史的人群，結果仍然顯示，亞甲減人群餐后血糖高于正常對照人群，證實亞甲減患者存在糖代謝障礙，血糖升高的機制可能與機體基礎代謝率下降，對糖的分解代謝減少，以及胰島素敏感性降低、胰島素抵抗有關。Fernández-Real等[17]發現，TSH與胰島素敏感性呈負相關，在體重指數分層后，瘦人的這些關聯性尤為顯著;Maratou等[18]研究顯示，亞甲減患者存在胰島素抵抗，單核細胞膜表面的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）水平降低，胰島素刺激的單核細胞葡萄糖轉運率降低。

亞甲減的病因主要與自身免疫相關，多個研究證實，亞甲減患者的甲狀腺自身抗體陽性率較高[19，20]。史曉光等[19]研究發現，亞甲減的病因33.1%是自身免疫性甲狀腺疾病，亞甲減患者的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性率高于普通人群自身抗體。本研究沒有檢測甲狀腺相關特異性抗體，但生化結果提示亞甲減組的球蛋白水平高于正常對照組，推測可能與自身抗體升高有關。

亞甲減導致的代謝紊亂會引起多種并發癥，導致心血管不良事件風險升高[21-24]，陳靜等[22]的研究結果顯示，甲狀腺功能減退對急性心肌梗死患者的不良心血管事件有獨立預測價值，Rodondi等[24]研究發現，亞甲減可以明顯升高動脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發病率，是冠心病的獨立危險因素。本研究結果顯示，亞甲減人群的其他代謝指標如空腹血糖、肝功能、腎功能、血尿酸、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數、腰圍、臀圍等指標與正常對照組人群比較，差異均無統計學意義，提示雖然亞甲減有較高的患病率，并有引起多種嚴重并發癥的風險，但其起病隱匿，臨床表現不突出，所以在臨床實踐中容易被忽視，需引起重視。

綜上所述，本社區群體亞臨床甲減患者的代謝紊亂主要表現為甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇以及餐后血糖升高，需重視對亞甲減人群血脂、血糖的定期檢測，以便盡早干預，避免各種并發癥的發生。

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