IL-17和IL-35與多種疾病之間的研究進展

王宇航 王為光 趙悅榮 杜美霖

【摘要】 白細胞介素17（interleukin 17，IL-17）是由輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）分泌具有細胞因子性質的蛋白，白細胞介素35（interleukin 35，IL-35）是IL-12家族的新成員可抑制Th17的分化及IL-17的分泌，從而發揮免疫抑制作用。目前研究認為，IL-17和IL-35參與人類各系統疾病的發生、發展，并將與各類疾病的關系進行綜述。

【關鍵詞】 白細胞介素17 白細胞介素35 自身免疫 腫瘤

Research Progress between IL-17 and IL-35 and Various Diseases/WANG Yuhang， WANG Weiguang， ZHAO Yuerong， DU Meilin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： -184

[Abstract] Interleukin 17 （IL-17） is a protein with cytokine properties secreted by T helper cell （Th17）， interleukin 35 （IL-35） is a new member of the IL-12 family and can inhibit the differentiation of Th17 and the secretion of IL-17， thereby exerting an immunosuppressive effect. Current research believes that IL-17 and IL-35 are involved in the occurrence and development of various human diseases， and the relationship with various diseases will be reviewed.

[Key words] Interleukin 17 Interleukin 35 Self-immune Tumor

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.043

白細胞介素17（interleukin 17，IL-17）是由輔助性T細胞17（Th17）、肥大細胞、巨噬細胞等一些細胞，廣泛存在多種實體瘤和正常組織中，IL-17在消化系統、呼吸系統、心血管系統、內分泌系統、腎臟系統、免疫系統、惡性腫瘤及血液系統疾病都存在異常分布，與各個系統疾病之間的關系和意義在文獻綜述里依次展開說明并分析。白細胞介素35（IL-35）是一種近些年發現的具有負性調控作用的細胞因子，是IL-12家族新增添的重要成員，有四種受體其分別為：IL-12R-β2-IL-12R-β2，IL-12R-β2-IL-27R（WSX-1），IL-12R-β2-gp130和gp130-gp130;IL-35與其受體結合后，經STAT1和STAT4信號轉導，從而形成由一個α鏈p35和一個β鏈EBI3亞基組成的異二聚體。

1 IL-17概述

1.1 IL-17 是由Th17細胞分泌具有細胞因子性質的蛋白，家族成員共有六個成員IL-17（A～F），其中IL-17A與IL-17F相似性極高。但IL-17A為最重要的細胞因子，大量實驗研究證明IL-17受體家族有五種（IL-17RA～IL-17RE）;其中IL-17RA在造血組織中高表達，且在上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞中也有表達[1-2]，IL-17RB主要表達于內分泌細胞和肝、腎等細胞[3]，IL-17RC在非造血組織中高表達[4]，IL-17RD和IL-17RE的分布尚不清楚在研究自身免疫系統時，發現Th17細胞是不同于以往的特殊性調節性細胞亞群CD4+T細胞一種亞群，由天然CD4+T細胞前體發育而來，有獨立調控機制作用[5]。Th17分化和調控受到Th1、Th2、CD4+CD25+Treg細胞因子的制約作用，進而來維持免疫平衡。

1.2 與疾病之間的關系

1.2.1 與消化系統疾病的關系 幽門螺桿菌在消化性潰瘍形成中起著重要作用，已經證明是導致胃癌的重要原因;然而根除幽門螺桿菌的治療已被世界公認，Caruso等[6]研究證明，細胞因子IL-17與幽門螺桿菌引起的胃炎有明顯相關性：IL-23促進CD4+T細胞分泌IL-17，胃的上皮細胞和抗原提呈細胞在受到IL-17的刺激后產生IL-1、IL-6和TNF等多種炎性因子，激活并募集中性粒細胞，中性粒細胞聚集到炎癥部位，引起了胃黏膜的病變損傷。通過這些能夠說明IL-17在消化性潰瘍中起著極為重要的作用。

1.2.2 與呼吸系統疾病的關系 文獻[7]研究表明，重度哮喘患者與正常人或輕癥哮喘患者對比，IL-17表達明顯增加，并與IL-17高表達相一致的細胞外基質、膠原，經過激素規律治療后這些基質成分沒有明顯減少，很有可能與IL-17參加起到重塑有明顯的相關性，它還能夠促進氣管上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞分泌大量的細胞因子產生，導致中性粒細胞聚集浸潤，IL-17可以加重哮喘氣道炎癥反應;Wilson等[8]通過實驗建立各種肺纖維化體內模型，發現IL-17可能聯合了TGF-β1共同促進膠原蛋白的合成和分泌，加速肺纖維發生發展;具體何種機制參與還需要進一步研究。

1.2.3 與心血管疾病的關系 大量臨床研究發現，AMI發生后，IL-17能加強心肌中性粒細胞的聚集[9]，在心肌缺血損傷再灌注中，IL-17在血清中表達升高，參與心肌壞死后的炎癥反應;Cheng等[10]的研究也發現IL-17激活炎性細胞，使斑塊的穩定性變差，從而進一步注射IL-17抗體來維持機體冠脈內斑塊的穩定性，機制是抑制了巨噬細胞和T淋巴細胞的浸潤增加了膠原的含量[11]，穩定斑塊，從而預防冠脈內血栓形成。動物模型研究表明，IL-17能夠增強一氧化氮酶的活性，引起血管內皮釋放NO的量增加，對血管內皮造成嚴重損害[12]，可以通過激活引發一系列炎癥反應來降低心肌細胞內鈣水平[13]，這些最終會導致、血管內皮損傷，心室重構，加速心衰進程。

1.2.4 與內分泌疾病的關系 吳曉燕等[14]在2型糖尿病患者中除了發現Th1/Th2比例失調以外，還發現了一個重要的新細胞因子，即Th17細胞，且分泌的細胞因子IL-17比例明顯增加，這些說明了IL-17參與了2型糖尿病的發病過程。IL-17會刺激人成纖維細胞表達黏附分1分泌，促使中性粒細胞在甲狀腺組織中聚集浸潤，并誘導內皮細胞和巨噬細胞分泌IL-6、IL-8等多種促炎因子分泌[15]，加重炎癥反應和甲狀腺組織的免疫損傷，從而促使自身免疫性甲狀腺炎的發生發展，進而證明了IL-17參與了發病過程。

1.2.5 與腎臟風濕免疫疾病的關系 研究認為原發性腎病綜合征的發病機制是Th17細胞和Treg細胞免疫失衡，激素治療主要是調節免疫失衡發揮臨床治療作用。與健康人對照組比較，原發性腎病綜合征患者外周血清中Th17細胞分泌的因子IL-17濃度明顯上升，而經過激素治療IL-17的濃度明顯下降，說明了它在其中起了重要作用。Lin等[16]發現，IgA患者血清中的含量IL-17升高，且血清IL-17濃度與24 h蛋白尿呈明顯的正相關，在IL-17高表達的IgA患者中腎功能下降、腎小管萎縮變小、腎間質纖維化明顯，證明IL-17參與了IgA腎病的纖維化進程。劉桂發等[17]用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測RA患者關節液中IL-17含量及其與臨床表現相關的聯系，證明顯示，IL-17在RA患者關節液中含量明顯升高，并與C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）成正相關性。說明了IL-17在腎臟風濕免疫系統疾病里扮演重要角色。

1.2.6 與惡性腫瘤的關系 IL-17通過多種調節機制促進惡性腫瘤的發生發展，（1）參與腫瘤微環境的形成;（2）誘導腫瘤血管生產VEGF，促進腫瘤轉移;（3）具有雙重作用促進或抑制腫瘤血管生成。Zhang等[18]指出Th17細胞及其分泌的相關細胞因子IL-17在胃癌活動期患者體內的含量明顯升高。Hp感染陽性患者的血清中IL-17的含量明顯高于陰性患者，且IL-17的表達受cagA影響;文獻[19]研究非小細胞肺癌小鼠時發現IL-17可促進血管上皮細胞的轉移，并作用于腫瘤本身或腫瘤內間質，并刺激腫瘤細胞的生長，同時促進了IL-6的分泌。IL-6激活腫瘤細胞內信號轉導IL-6-STAT-3，促進血管的增長和生成的基因表達，導致腫瘤的進一步生長、浸潤、轉移等。最新研究證明IL-17抗體Secukinumab聯合IL-35可以通過Snail/E-cadherin阻斷Notch信號轉導從而降低肝癌轉移能力[20]，充分證明了IL-17在肝癌信號轉導途徑發揮著重要作用。在乳腺癌動物模型中發現，IL-17能夠影響腫瘤細胞異常基因表達，也能使腫瘤細胞更加具有浸潤性而促進腫瘤生長，還可通過聚集中性粒細胞來發揮間接作用，支持腫瘤發生發展。運用PCR、蛋白印跡、免疫組化等方法，證明了甲狀腺乳頭狀癌IL-17的含量明顯高于對照組，并與腫瘤直徑大小、惡性分期、淋巴結轉移情況有著密切聯系[21]，這些都充分說明了IL-17參與了實體瘤的發病。

1.2.7 與血液系統疾病的關系 與健康對照組進行對比發現，骨髓瘤的患者外周血中和骨髓內IL-17含量明顯升高，并發現有促進腫瘤細胞增殖作用，機制可能為：IL-17增強骨髓瘤生長，涉及攜帶IL-17受體的腫瘤實質細胞，與相關間質細胞，有直接促進作用。蘇梅芳等[22]對60例急性白血病患者，包含急性淋巴細胞白血病19例與急性髓系白血病41例，經過系統化療后分為緩解組和未緩解組，并選取25例正常人作為對照，采用酶聯免疫吸附法來測定患者血清中Th17細胞和IL-17的含量，觀察到未緩解組和緩解組的Th17細胞和IL-17的含量低于對照組，而未緩解組的含量也低于緩解組。急性白血病患者血清中IL-17表達明顯下降，化療后未緩解者與骨髓抑制者IL-17水平更低，全部低于健康對照者，與文獻[23]報道相符。然而也有文獻研究報道，在急性白血病中IL-17呈高表達，無論表達高低，都證實參與了血液疾病的發展。

2 IL-35概述

2.1 IL-35結構及受體 IL-35是一種新型的細胞因子，是IL-12家族新成員，最早在2007年被報道以來，成為各學科領域研究的熱點;其中IL-35有四種受體其分別為：IL-12R-β2-IL-12R-β2，IL-12R-β2-IL-27R（WSX-1），IL-12R-β2-gp130和gp130-gp130;IL-35與其受體結合后，經STAT1和STAT4信號轉導，從而形成由一個α鏈p35和一個β鏈EBI3亞基組成的異二聚體。

2.2 生物學功能 抑制免疫調節性T細胞增殖，促使原始細胞向IL-35可調節性免疫調節性T細胞轉化，抑制Th17細胞極化，從而抑制IL-17的分泌，同時抑制免疫反應[24-25]。有學者發現患者在某些病理情況下IL-35高表達同時，IL-17呈低表達，這與文獻研究中的觀點一致;在小鼠誘導關節炎模型中充分證明了IL-35/IL-17在自身免疫病中的作用，為以后疾病的治療奠定了靶向基礎。

2.3 與疾病之間的關系

2.3.1 與炎癥性腸病的關系 但是在研究中發現，p35基因缺陷的小鼠與對照組相比，腸道黏膜損傷重且病理變化多[24];而p35基因是IL-35的一個重要亞基，所以經過IL-35注射后，小鼠體質和食欲得到很大提高，腸黏膜損傷明顯減輕，且體內Th17細胞受到抑制，這主要是由于IL-35抑制IL-17的分泌來減輕小鼠腸道的炎癥作用，IL-35在腸道免疫調節方面起著極為重要的作用。

2.3.2 與類風濕性關節炎的關系 Wu等[26]的研究證實，IL-35能夠抑制類風濕性關節炎的血管生成，從而來發揮抗炎作用;并通過實驗進一步建立小鼠模型，向小鼠體內注射IL-35;與健康對照組相比，處理后的小鼠關節病變指數和滑膜病變程度顯著減輕;Pope等[27]研究發現，在膠原誘導的關節炎小鼠模型中，IL-35通過抑制Th17細胞的分化，進而抑制IL-17的表達，從而減慢疾病的進程。這些都說明了IL-35通過抑制IL-17的分泌起到調節作用。

2.3.3 與心血管疾病的關系 有報道提示，在所有人類晚期動脈粥樣硬化病變處發現p35和EBI3兩個基因[27]，提示了IL-35在動脈粥樣硬化中有著密切聯系。張傳峰等[28]研究發現，急性病毒性心肌炎患者血清中IL-35水平比健康對照組顯著降低，并發現在疾病的后期，活檢心肌發現IL-35的表達快速減少，與疾病嚴重程度呈負相關性;也有研究證明，用人工重組IL-35干預病毒性心肌炎小鼠模型，可以抑制IL-17的分泌，從而延緩心肌炎的進展[29-31]。

2.3.4 與呼吸系統疾病的關系 構建卵清蛋白哮喘小鼠模型，體外注射重組IL-35，觀察小鼠的呼吸道病變明顯減輕，主要機制是重組IL-35抑制IL-17的分泌，并促進調節性T細胞的增殖和活化，從而減輕氣道炎癥的產生[32]。Huang等[33]的研究證實，檢測到穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清中IL-17與IL-35的表達，得到了穩定期COPD患者的血清IL-35的表達水平與肺功能預測值呈明顯的正相關性，也發現COPD穩定期患者血清IL-35水平下降，此外IL-17的表達與IL-35的表達水平呈負相關性。

2.3.5 與實體腫瘤的關系 有研究顯示，阻斷EBI3基因，可以有效地抑制大腸癌的發展，EBI3基因是IL-35的一個重要組成部分，所以降低血清中IL-35的表達，可以有效地預防大腸癌的發生，主要機制是誘導IFN-γ的產生和p-STAT3信號轉導來抑制T淋巴細胞的免疫反應[32]。Huang等[33]研究發現，IL-35在胰腺癌患者的腫瘤組織中和血清中高表達，通過gp130/STAT1信號轉導來促進腫瘤的轉移。

2.3.6 與血液系統疾病的關系 在AML患者血清中IL-35呈高表達，并與健康對照組比較，明顯升高，且與疾病進展和臨床分期呈明顯的正相關性，與預后呈負相關性[34];分析原因是IL-35引起腫瘤微環境的改變，發生免疫抑制，導致腫瘤的發生，而IL-17的含量降低，這兩者之間呈負相關性，主要機制是IL-35抑制Th17細胞分泌，從而抑制IL-17的分泌，這些與文獻提到IL-17在AML患者中的低表達結果相吻合，為以后臨床治療奠定基礎。

綜上所述，IL-35作為新型的細胞因子，不僅具有免疫抑制作用，還能夠抑制Th17細胞分化，從而抑制IL-17的分泌;IL-17和IL-35參與免疫系統、循環系統、消化系統疾病及腫瘤等的發病，兩個因子之間即有可能存在平衡軸，調節它們之間的免疫平衡，對疾病的控制有著重要意義。IL-17的研究已經初步成熟，但是IL-35的研究還需要進一步加強理論和實驗方面的研究，能夠為將來的疾病治療開拓新的局面。

參考文獻

[1] Korn T，Bettelli E，Oukka M，et al.IL-17 and Th17 Cells[J].Annu Rev Immunol，2009，27：485-517.

[2] Shen F，Gaffen S L.Structure-function relationships in the IL-17 receptor：implications for signal transduction and therapy[J].Cytokine，2008，41（2）：92-104.

[3]劉夢余，葉玲，汪成林.白細胞介素-17及其在口腔疾病中的作用[J].國際口腔醫學雜志，2015，42（6）：728-732.

[4] Lubberts E.IL-17/Th17 targeting： on the road to prevent chronic destructive arthritis？[J].Cytokine，2008，41（2）：84-91.

[5] Ouyang W，Kolls J K，Zheng Y.The Biological Functions of T Helper 17 Cell Effector Cytokines in Inflammation[J].Immunity，2008，28（4）：454-467.

[6] Caruso R，Pallone F，Monteleone G.Emerging role of IL-23/IL-17 axis in H pylori-associated pathology[J].世界胃腸病學雜志：英文版，2007，13（42）：5547-5551.

[7] Royce S G，Dang W，Ververis K，et al.Protective effects of valproic acid against airway hyperresponsiveness and airway remodeling in a mouse model of allergic airways disease[J].Epigenetics，2011，6（12）：1463-1470.

[8] Wilson M S，Madala S K，Ramalingam T R，et al.Bleomycin and IL-1 beta-mediated pulmonary fibrosis is IL-17A dependent[J].

J ExpMed，2010，207（3）：535-552.

[9] Yu-Hua Liao，Ni Xia，Su-Feng Zhou，et al.Interleukin-17A Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Cardiomyocyte Apoptosis and Neutrophil Infiltration[J].Journal American College of Cardiology，2012，59（4）：420-429.

[10] Cheng X，Yu Y，Ding Y，et al.The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome[J].Clinical Immunology，2008，127（1）：89-97.

[11] Erbel C Chen L，Bea F，et al.Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice[J].Journal of Immunology，2009，183（12）：8167-8175.

[12] Drenka T，Mojsilovic S，Ilic V，et al.Immunomodulatory capacity of human mesenchymal stem cells isolated from;adipose tissue， dental pulp， peripheral blood and umbilical cord;Whartons jelly[J].Central-European Journal of Immunology，2013，38：421-429.

[13] Hu M H，Zheng Q F，Jia X Z，et al.Neuroprotection effect of interleukin （IL）-17 secreted by reactive astrocytes is emerged from a high-level IL-17-containing environment during acute neuroinflammation[J].Clinical & Experimental Immunology，2014，175（2）：268-284.

[14]吳曉燕，湯旭磊，高林.2型糖尿病免疫炎癥的初步探討[J].中國免疫學雜志，2007，23（10）：944-946.

[15] Torchinsky M B，Blander J M.T helper 17 cells： discovery， function， and physiological trigger[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2010，67（9）：1407-1421.

[16] Lin F J，Jiang G R，Shan J P，et al.Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy[J].Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation，2012，72（3）：221-229.

[17]劉桂發，鄧流生.類風濕性關節炎患者關節液中IL-17 含量與關節炎癥損傷的相關性[J].中國實驗診斷學，2016，20（4）：669-670.

[18] Zhang B，Rong G，Wei H，et al.The prevalence of Th17 cells in patients with gastric cancer[J].Biochemical & Biophysical Research Communications，2008，374（3）：533-537.

[19] Ca Ruso R，Fina D，Paoluzi O A，et al.IL-23-mediated regulation of IL-17 production in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa[J].European Journal of Immunology，2008，38（2）：470-478.

[20] Li H C，Zhang Y X，Liu Y，et al.Effect of IL-17 monoclonal antibody Secukinumab combined with IL-35 blockade of Notch signaling pathway on the invasive capability of hepatoma cells[J].Genetics & Molecular Research Gmr，2016，15（2）.

[21]屠燕，沈美萍，秦瑞浩.IL-17在甲狀腺乳頭狀癌中的表達與臨床意義[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2013（4）：485-489.

[22]蘇梅芳，王昌鋒，趙詠梅，等.IL-17和IL-21在急性白血病患者中的表達及意義[J].中國實驗血液學雜志，2010，18（5）：1143-1146.

[23]凡治國，張連生，柴曄，等.Th17細胞水平的變化與急性髓系白血病發病關系的探討[J].中華血液學雜志，2010，31（9）：617-620.

[24] Huang C H，Loo E X，Kuo I C，et al.Airway Inflammation and IgE Production Induced by Dust Mite Allergen-Specific Memory/Effector Th2 Cell Line Can Be Effectively Attenuated by IL-35[J].Journal of Immunology，2011，187（1）：462-471.

[25] Collison L W，Pillai M R，Chaturvedi V，et al.Regulatory T Cell Suppression Is Potentiated by Target T Cells in a Cell Contact， IL-35 and IL-10-Dependent Manner[J].The Journal of Immunology，2009，182（10）：6121-6128.

[26] Wu S，Li Y，Li Y，et al.Interleukin-35 attenuates collagen-induced arthritis through suppression of vascular endothelial growth factor and its receptors[J].International Immunopharmacology，2016，34：71-77.

[27] Pope R M，Shahrara S.Possible roles of IL-12-family cytokines in rheumatoid arthritis[J].Nature Reviews Rheumatology，2012，9（4）：252-256.

[28]張傳峰，苑海濤.病毒性心肌炎患者血清IL17、IL35水平變化及意義[J].山東醫藥，2014，58（31）：28-30.

[29] Kempe S，Heinz P，Kokai E，et al.Epstein-Barr Virus-Induced Gene-3 Is Expressed in Human Atheroma Plaques[J].American Journal of Pathology，2009，175（1）：440-447.

[30]修晶輝.白細胞介素35（IL-35）轉基因小鼠的建立及過表達IL-35改善小鼠哮喘癥狀的機制研究[D].北京：北京協和醫學院，2014.

[31] Hu Y，Dong C，Yue Y，et al.In vivo delivery of interleukin-35 relieves coxsackievirus-B3-induced viral myocarditis by inhibiting Th17 cells[J].Archives of Virology，2014，159（9）：2411-2419.

[32] Olson B M，Jankowska-Gan E，Becker J T，et al.Human prostate tumor antigen-specific CD8+ regulatory T cells are inhibited by CTLA-4 or IL-35 blockade[J].Journal of Immunology，2012，189（12）：5590.

[33] Huang C，Li N，Li Z，et al.Tumour-derived Interleukin 35 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma cell extravasation and metastasis by inducing ICAM1 expression[J].Nature Communications，2017，8：14035.

[34] Jia Wang，Qianshan Tao，Huiping Wang，et al.Elevated IL-35 in bone marrow of the patients with acute myeloid leukemia[J].Human Immunology： Official Journal of the American Society for Histocompatibility and Immunogenetics，2015，76（9）：681-686.

（收稿日期：2020-08-10） （本文編輯：張爽）