rb-bFGF聯合利多卡因治療兒童復發性口腔潰瘍的效果及對患兒Treg細胞的影響

李群，譚勁，劉尋，周婷婷，左巧娟

復發性口腔潰瘍又稱為復發性口瘡或復發性阿弗他口炎，是臨床常見的口腔黏膜疾病之一，發病率極高，具有周期性、復發性及自限性等特點[1]。常見發病部位有唇、頰、舌緣等，在黏膜任何部位均可發生[2]。目前對于復發性口腔潰瘍的發病機制仍尚未明確，但普通感冒、精神緊張、情緒低下、消化不良等情況均能偶然引起此病的發生[3]。患兒因免疫調節能力較差，容易感染此病，且部分患兒忍耐性差，對其家屬造成困擾。張悅等[4]研究認為，復發性口腔潰瘍經常反復發作且伴隨疼痛，嚴重影響患兒的日常生活質量。目前臨床以藥物治療復發性口腔潰瘍為主，常見藥物有左旋咪唑、維生素等。現觀察重組牛堿性成纖維細胞生長因子(recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF)聯合利多卡因治療兒童復發性口腔潰瘍的效果及對患兒調節性T細胞(Treg)因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年6月湖南中醫藥大學第一附屬醫院口腔科診治復發性口腔潰瘍患兒156例，隨機數字表法分為利多卡因組和聯合用藥組，各78例。利多卡因組男38例，女40例，年齡2～11(6.3±1.5)歲；潰瘍分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級35例，Ⅳ級23例。聯合用藥組男39例，女39例，年齡2～13(6.5±1.7)歲；潰瘍分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級36例，Ⅳ級24例。2組患兒性別、年齡、潰瘍分級等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合“復發性阿弗他潰瘍診療指南(試行)”[5]中相關診斷標準。(2)排除標準：患有霉菌性口腔炎及手足口病等口腔疾病或全身感染者；近3個月內服用過免疫調節類藥物者；對研究所用藥物過敏者；合并精神病或嚴重心、肝、腎等臟器急慢性病變者；用藥依從性差者。

1.3 治療方法 治療前對患兒均進行口腔清潔，尤其針對潰瘍面黏膜組織及分泌物，并視情況適當補充維生素及氨基酸營養液等。利多卡因組在餐前涂抹適量2%利多卡因(同方藥業集團有限公司生產)，外涂潰瘍面，2次/d。聯合用藥組在其基礎上將rb-bFGF外用凝膠(珠海億勝生物制藥有限公司生產)涂抹于潰瘍處，3次/d，用藥后30 min禁止飲食漱口,2組患兒均持續治療7 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 臨床癥狀緩解時間：觀察2組患兒疼痛消失、潰瘍愈合、進食改善時間。

1.4.2 潰瘍面積、個數及疼痛評分：觀察2組患兒潰瘍面積、個數； 采用視覺模擬評分法(VAS)對患兒疼痛程度進行評價，總分10分，數值越大，表示疼痛程度越重。

1.4.3 血清Treg細胞因子檢測：分別于治療前、后抽取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，離心留取血清，采用貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司的CytoFLEX 流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、NKT水平 。

1.4.4 血清炎性因子檢測：上述血清采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、IL-4、IL-8水平。

1.4.5 不良反應：觀察2組患兒惡心、嘔吐、皮疹等不良反應發生情況。

1.5 治療效果評價 根據中華口腔醫學會口腔黏膜病專業委員會頒布的復發性口腔潰瘍效果評估標準對治療效果進行判定[6]。 顯效：患兒口腔潰瘍愈合面積≥80%，無充血、疼痛現象，6個月內未見復發；有效：患兒口腔潰瘍愈合面積30%～<80%，局部輕度充血，疼痛感緩解，3個月內未見復發；無效：患兒口腔潰瘍愈合面積<30%且緩慢，局部充血、疼痛、滲出現象嚴重。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 聯合用藥組治療總有效率為98.72%，高于利多卡因組的89.74%，差異具有統計學意義(χ2=5.778,P=0.016)，見表1。

表1 2組復發性口腔潰瘍患兒治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組臨床癥狀緩解時間比較 聯合用藥組臨床癥狀緩解時間明顯短于利多卡因組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組復發性口腔潰瘍患兒臨床癥狀緩解時間比較

2.3 2組治療前后潰瘍面積、個數及VAS評分比較 治療前2組患兒潰瘍面積、個數及VAS評分比較，差異無統計學意義 (P>0.05)；與治療前比較,治療7 d后2組患兒潰瘍面積減小，潰瘍個數減少，VAS評分降低，且聯合用藥組各指標均低于利多卡因組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組復發性口腔潰瘍患兒治療前后潰瘍面積、個數及VAS評分比較

2.4 2組治療前后血清Treg細胞因子比較 治療前2組患兒血清Treg細胞因子比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較,治療7 d后2組患兒血清Treg細胞因子均升高，且聯合用藥組高于利多卡因組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 2組復發性口腔潰瘍患兒治療前后血清Treg細胞因子指標比較

2.5 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組患兒血清炎性因子水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較,治療7 d后2組患兒血清TNF-α、IL-8水平降低，IL-2、IL-4水平升高，且聯合用藥組降低/升高幅度大于利多卡因組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 2組復發性口腔潰瘍患兒治療前后血清炎性因子水平比較

2.6 2組不良反應比較 聯合用藥組不良反應發生率為6.41%，高于利多卡因組的2.56%，但2組比較差異無統計學意義(χ2=1.346，P=0.246)，見表6。

表6 2組復發性口腔潰瘍患兒不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

復發性口腔潰瘍常見的癥狀為口腔黏膜出現孤立的圓形或橢圓形淺表層小潰瘍，常伴隨著一定的疼痛感，尤其在遇到物理性刺激后疼痛感更為強烈[6]。此病的發生發展可能與遺傳、感染、精神、機體免疫、內分泌失調等因素相關，其中免疫失調是致病的重要原因之一[7-8]。目前，臨床上治療口腔潰瘍以對癥治療、提高創口愈合及免疫力、降低復發率為主要原則[9]。rb-bFGF是一種多功能細胞生長因子，來源于中胚層和神經外胚層細胞，具有促分裂增殖的作用，可對新生血管的形成、組織損傷后創面愈合起一定的促進作用；此外還可促進小鼠細胞免疫功能[10-11]。rb-bFGF對組織具有刺激作用，還可改善局部血液循環、調節免疫功能[12]。利多卡因是可卡因的衍生物，常用于局部麻醉及心律失常中，麻醉見效快且效果較強、持久[13]。利多卡因屬于酰胺類局部麻醉藥物，具有穿透性好、敏感性高、不良反應小等特點，在復發性口腔潰瘍中可有效緩解潰瘍面疼痛，但其在控制炎性反應、改善免疫功能上作用有限[14-15]。本結果顯示，與利多卡因單獨治療相比，rb-bFGF聯合利多卡因療效更佳，其原因可能為兩藥聯合可發揮協同效應，同時發揮局部作用和全身性作用，并通過多種作用機制共同促進療效整體性提高，進一步改善臨床癥狀及免疫功能。

復發性口腔潰瘍屬于自身免疫性疾病，其發展過程中T淋巴細胞亞群發揮關鍵作用，可誘導及輔助免疫系統調節[16]。有研究顯示[17-19]，復發性口腔潰瘍會對機體免疫功能和免疫細胞亞群、免疫細胞及因子造成一定影響，并導致CD3+、CD4+、CD8+等T淋巴細胞亞群水平下降，雙向免疫功能紊亂，與本研究中復發性口腔潰瘍患兒機體免疫功能較低結論一致。NKT細胞是特殊的T細胞亞群，它可產生大量的細胞因子，其活化后對免疫應答有較大的影響[20]。在本研究中，rb-bFGF聯合利多卡因可有效增強機體免疫功能，其原因可能為兩藥聯合可激活免疫細胞，調節機體免疫系統，促使創面愈合。

炎性反應亦是復發性口腔潰瘍發病重要因素，其中TNF-α、IL-2、IL-4、IL-8為機體炎性反應的重要介質[21]。復發性口腔潰瘍存在炎性反應，其中TNF-α水平升高會對細胞因子數量及功能產生影響，促進IL-2、IL-6等多種促炎因子釋放，引起并加重級聯反應，進一步加重潰瘍程度[22-23]。IL-2是存在于免疫系統中的一類細胞生長因子，屬于抗炎因子，可調控免疫系統中白細胞的活性，還可參與抗體反應、造血和腫瘤監視；此外，其水平變化與復發性口腔潰瘍密切相關[24]。IL-8是趨化細胞因子之一，在人類生殖生理和病理過程中起一定的調節作用，它可通過細胞趨化作用實現其對炎性反應的調節、殺菌和減少細胞損傷的目的[25]。 rb-bFGF聯合利多卡因可有效改善炎性因子水平，其原因可能為兩藥聯合可有效發揮殺菌、減輕炎性反應的作用，改善病變黏膜微循環，減輕黏膜損傷。

綜上所述，rb-bFGF聯合利多卡因治療兒童復發性口腔潰瘍可有效促進潰瘍恢復，緩解臨床癥狀，減輕疼痛感和機體炎性反應，增強免疫功能，效果顯著。但因本研究納入的樣本數量有限和研究時間較短，rb-bFGF聯合利多卡因治療兒童復發性口腔潰瘍的臨床效果還需進一步開展大樣本試驗證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李群、劉尋：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，進行統計學分析；譚勁、左巧娟：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；周婷婷：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改