硬皮病相關皮膚損害治療的研究進展

蔡金云綜述 傅萍審校

硬皮病是一種以局灶性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，可影響血管和內(nèi)臟器官的自身免疫性疾病，不僅會導致皮膚瘙癢、疼痛、心理困擾，還會導致軀體功能障礙、生活質(zhì)量下降，且嚴重進行性彌漫性皮膚受累的患者預后不佳[1]。現(xiàn)對硬皮病相關皮膚損害的治療研究進展予以綜述，以期為臨床工作提供幫助。

1 硬皮病概述

硬皮病主要包括局灶性硬皮病和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)，局灶性硬皮病包括硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病；SSc主要分為局限皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(lcSSc)和彌漫皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(dcSSc)。lcSSc常累及四肢遠端，而dcSSc除累及面部和四肢遠端外，還累及四肢近端及軀干。該病的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為是遺傳易感個體在環(huán)境因素觸發(fā)下，誘導免疫系統(tǒng)激活、血管損傷，導致皮膚和內(nèi)臟纖維化[2]。該病的確切發(fā)病率尚不清楚，2018年國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，SSc被收錄其中。SSc的患病率為(21～600)/100 萬，發(fā)病率為(8～56)/100 萬。局灶性硬皮病以兒童及中年發(fā)病較多；SSc以45～60歲好發(fā)，女性的發(fā)病率高于男性[3]。雖然該病的發(fā)病率不高，但由于其病理過程的復雜性、臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性和缺乏判斷活動度的特異性指標，早期診斷困難，且多系統(tǒng)受累，所以該病病死率很高，10年病死率高達40%，嚴重進行性彌漫性皮膚受累的患者預后不佳[4]。

2 局灶性硬皮病

2.1 局部治療 由于局部用藥相對安全，通常將其作為局灶性硬皮病患者的一線治療[5]，但對累及真皮下或更深層組織的病變療效不佳。

2.1.1 0.1%他克莫司軟膏：在一項納入了10例活動性硬斑病患者的隨機對照試驗中，每例患者的一處病變采用0.1%他克莫司軟膏治療，另一處病變采用凡士林治療，均每天用藥2次，用藥12周后經(jīng)他克莫司治療的病變硬化改善程度更大，局部用0.1%他克莫司軟膏對活動性炎性硬斑病可能有效，多項研究也支持該觀點[6]。

2.1.2 維生素D ：維生素D可能對成纖維細胞增殖、膠原合成和T淋巴細胞活化有抑制作用。一項為期3個月的研究顯示，12例局部用皮質(zhì)類固醇治療無效的硬斑病患者接受0.005%卡泊三醇軟膏局部封包治療，每日2次，皮膚硬化均有所改善。另有研究指出，使用卡泊三醇聯(lián)合丙酸倍他米松軟膏治療也有效。

2.1.3 皮質(zhì)類固醇：局部用皮質(zhì)類固醇在臨床上已被廣泛用于治療硬斑病[7]，通常每日2次或每日1次，若10～12周后無明顯療效則停用。病灶內(nèi)注射通常用于深部硬斑病，一般選用濃度為5～10 mg/ml的曲安奈德，有效者每4～6周重復注射1次，直到皮膚硬化得到充分改善。但目前尚無確切的研究證實其療效。

2.2 光照療法 由于波長較長的光能更深地穿透皮膚，有關紫外線光照治療皮膚硬化的研究大多采用波長為320～400 nm的長波紫外線(ultraviolet A, UVA)。UVA1是一種較新的UVA光照療法，其剔除了波長較短、穿透深度較淺的UVA，僅發(fā)射340～400 nm的UVA，相比于寬波段UVA，其降低了曬傷的風險。在一項隨機試驗中，64例硬斑病患者分別接受低劑量UVA1(20 J/cm2)、中劑量UVA1(50 J/cm2)及窄波段UVB治療，均為每周5次，治療8周后所有患者皮膚硬化均得到了改善，且中劑量UVA1較窄波段UVB更有效。

雖然目前部分研究顯示UVA光照療法療效可觀，但UVA1治療的普及程度仍有限，目前主要在學術性醫(yī)療中心使用，且紫外線穿透深部組織的能力較差，對累及皮下組織、肌肉深部硬斑病收效甚微[8]。

2.3 系統(tǒng)治療

2.3.1 甲氨蝶呤：甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是硬斑病的較佳治療方案[5]。一項納入了61例線性硬斑病患者的病例對照研究38個月時的結果顯示，與不含MTX治療方案組相比較，含MTX治療方案組的患者皮膚硬化改善率更高(29% vs. 4%)，且疾病進展及復發(fā)的可能性更低(分別為4% vs. 34%和13% vs. 56%)[9]。對炎性反應較輕、疾病進展較慢及有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證的患者可采用MTX單藥治療。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素：由于停用糖皮質(zhì)激素后疾病復發(fā)率較高，且藥物不良反應較大，所以相關數(shù)據(jù)有限[10]。對于急性泛發(fā)性或快速進展性硬斑病患者，可以使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MTX治療[11]。15例重度泛發(fā)性硬斑病或帶狀硬皮病患者口服MTX(15 mg/周)及靜脈用甲潑尼龍(1.0 g/d，每月連用3日)治療6個月后，除1例患者外，其余患者皮膚硬化得到了明顯改善，且大多數(shù)患者在治療2個月內(nèi)療效顯著。一項22例深部硬斑病患者接受MTX(15 mg/周)和甲潑尼龍(1 mg·kg-1·d-1，聯(lián)用2～4周，然后根據(jù)耐受情況逐漸減量至停藥)治療的研究結果顯示，12例符合臨床應答標準(疾病嚴重指數(shù)評分改善≥50%，且疼痛評分下降≥50%)的患者，治療后皮下脂肪間隔厚度、筋膜厚度與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義[12]。

2.3.3 維生素D：口服維生素D治療硬斑病已有相關研究，但結果不一。盡管有研究報道口服骨化三醇可改善病情[13]，但在一項納入20例硬斑病患者的隨機對照試驗中，骨化三醇(0.75 μg/d治療6個月+1.25 μg/d治療3個月)與安慰劑相比并無益處，現(xiàn)不推薦口服維生素D治療硬斑病[6]。

3 系統(tǒng)性硬化癥

改良Rodnan皮膚評分(modified Rodnan skin scores，mRSS)自1979年來被認為是在評價SSc皮膚受累程度方面應用最廣泛、最合理的技術，且簡單易行、重復性良好。已有隨機對照試驗證明使用免疫抑制劑治療SSc可以改善皮膚硬化[14]。

3.1 MTX MTX能抑制胸腺嘧啶重新合成途徑中的葉酸代謝，進而抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)代謝，盡管最新的歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)關于SSc治療的意見推薦使用MTX治療早期彌漫性皮膚病變，但證據(jù)相對較少[15]。

3.2 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺(CTX)是一種靶向 DNA 復制的烷化劑，通常用于有間質(zhì)性肺疾病的dcSSc患者，但多項研究也表明CTX能改善皮膚硬化[16]。一項大型多中心隨機試驗納入了158例SSc患者，隨訪1年后的結果顯示，相比于安慰劑，CTX能顯著降低mRSS評分。13例早期dcSSc患者在口服CTX和低劑量糖皮質(zhì)激素治療1年后，mRSS評分顯著降低。

3.3 嗎替麥考酚酯 嗎替麥考酚酯(MMF)能抑制淋巴細胞中 DNA 嘌呤重新合成途徑。硬皮病肺纖維化試驗(scleroderma lung study, SLS)-Ⅰ和SLS-Ⅱ結果證實，MMF能顯著降低mRSS評分、改善皮膚硬化，且耐受性良好[17]。有臨床研究指出[18]，98例dcSSc患者在接受MMF治療3個月后，mRSS較基線水平有所降低，且隨訪期間皮膚硬化也有改善趨勢。對于進展性和彌漫性皮膚受累的患者，可以選擇MMF治療。

3.4 靜脈用免疫球蛋白及利妥昔單抗 對常規(guī)免疫抑制治療無效的難治性皮膚硬化患者，可考慮靜脈用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)或利妥昔單抗。IVIG不僅能改善皮膚纖維化，對胃腸道并發(fā)癥的改善也有一定療效[19]。參與歐洲硬皮病試驗的63例dsSSc患者接受利妥昔單抗治療后，mRSS降低程度較對照組更明顯[20]。另有研究指出，MMF聯(lián)合利妥昔單抗能顯著降低mRSS，且安全有效[21]。利妥昔單抗聯(lián)合貝利尤單抗和MMF治療SSc的Ⅱ期臨床試驗(NCT03222492)正在進行，結果值得期待。

3.5 托珠單抗 托珠單抗(tocilizumab，TCZ)是一種重組人源化抗白介素6受體的單克隆抗體。2010—2018年，一系列病例報道表明TCZ能改善皮膚硬化[22]。國內(nèi)報道10 例患者接受TCZ治療，每月8 mg/kg，治療6個月后，mRSS及肢端潰瘍有改善趨勢，但治療前后差異無統(tǒng)計學意義[23]。在國外35家醫(yī)院進行的Ⅱ期臨床試驗將87例SSc患者隨機分為試驗組(n=43，TCZ 162 mg/周)和對照組(n=44，安慰劑/周)，觀察96周后發(fā)現(xiàn)TCZ能降低髓系基因的表達，抑制M2巨噬細胞的激活，降低血清趨化因子配體18(CCL18)的水平，降低mRSS評分，但2組之間差異無統(tǒng)計學意義[24]。為了進一步驗證TCZ對SSc的療效及安全性，Ⅲ期臨床試驗正在進行。

3.6 Lenabasum Lenabasum 是一種合成的小分子選擇性2型大麻素受體(CB2)激動劑，能夠優(yōu)先與激活的免疫細胞和纖維母細胞上表達的CB2相結合。CB2激活可觸發(fā)抗炎及抗纖維化通路，減少纖維化相關基因的表達，防止組織纖維瘢痕的形成。在用于治療27例dcSSc患者的Ⅱ期臨床研究中[25]，與安慰劑組15例患者相比，Lenabasum能顯著降低mRSS；12周時的皮膚活檢結果也表明，Lenabasum可有效抗炎及減少組織瘢痕形成，沒有嚴重不良事件和相關死亡報道。

3.7 造血干細胞移植 造血干細胞移植可用于免疫抑制治療無效、快速進展的dsSSc患者。自體干細胞移植國際硬皮病試驗(自體造血干細胞移植與每月靜脈注射CTX相比較，為期12個月)顯示，造血干細胞移植組mRSS的改善程度大于對照組，且遠期預后較好，但由于治療相關的不良反應和早期與治療相關的病死率較高，且經(jīng)濟花費大，其使用受到限制[26]。

4 其他皮膚表現(xiàn)的治療

4.1 瘙癢 硬皮病早期皮膚瘙癢劇烈，過度抓撓及其引起的皮膚損害是主要問題。抗組胺藥為一線治療方案，但有嗜睡等不良反應。可使用含羊毛脂的潤滑乳膏進行保濕，辣椒堿或薄荷腦等反刺激劑也能緩解癥狀。嚴重的瘙癢癥可口服小劑量糖皮質(zhì)激素(<10 mg/d的潑尼松或等效劑量的其他藥物)，局部用皮質(zhì)類固醇療效欠佳。孟魯司特、昂丹司瓊已用于治療膽汁淤積或阿片類藥物誘導的瘙癢癥，有少數(shù)SSc患者已接受其治療，但尚未開展正式研究[27]。

4.2 皮膚鈣化 鈣質(zhì)沉著會導致皮膚局部形成潰瘍、發(fā)生感染，嚴重者影響手部功能。可以口服米諾環(huán)素，50～100 mg/d，治療6～12周。若米諾環(huán)素無效，則可用MTX、英夫利西單抗或利妥昔單抗治療，但還需開展大量的研究以證實其療效[28]。對于上述治療無效并有頑固性潰瘍和疼痛的患者，可以手術切除，但不推薦用鈣通道阻滯劑、雙膦酸鹽或華法林治療。

5 中醫(yī)藥治療

硬皮病屬中醫(yī)學“皮痹”范疇，病機是本虛標實，虛為心、脾、腎陽虛，實為氣滯、痰濁、瘀血互結，治療原則為扶正祛邪，治療方法應以補肺益氣、資脾和胃、溫補腎陽為主，通絡活血為輔[29]。臨床常用的方藥有陽和湯、當歸四逆湯、桃紅四物湯等，可以選用積雪草苷、白芍總苷等中成藥輔助治療硬皮病。中藥藥理研究證實[30]，積雪草、丹參、紅花、赤芍和茜草水提取物能夠抑制成纖維細胞增殖，不同程度地抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達，具有一定的抗纖維化作用；百合和山慈菇含秋水仙堿，能抑制膠原形成；黃芪、生地黃、制首烏等有免疫調(diào)節(jié)作用，可用于硬皮病辨證治療。針灸聯(lián)合西藥可有效改善脾腎陽虛的證候，改善免疫系統(tǒng)失衡和脂代謝紊亂，可促進皮膚組織的恢復[31]。

綜上所述，硬皮病相關皮膚損害目前尚未有確切有效的治療方法，臨床醫(yī)師可依據(jù)2016年推薦的《BSR和BHPR系統(tǒng)性硬化癥治療指南》及2017年EULAR更新的系統(tǒng)性硬化癥推薦意見對患者采取相應的治療措施，但大多數(shù)治療方案對改善皮膚硬化療效甚微，目前一些新型的生物制劑和小分子激酶抑制劑是研究的熱點，且獲得了一定的陽性結果，提高了對皮膚硬化治療的期望。