新生兒凝血功能障礙的診斷探討

金美花，尹明姬

（延邊大學附屬醫院 兒科，吉林 延吉）

0 引言

在新生兒時期凝血系統處于一個不斷完善成熟的過程,與成人有很大不同,在整個新生兒時期止、凝血系統呈一個低活性的狀態。然而，目前臨床上，新生兒凝血相關檢驗參考值范圍仍采用成年人的參考值范圍，這將給新生兒出血、新生兒凝血障礙相關疾病的及早診斷、預防和治療帶來困擾。因此充分認識新生兒與成年人凝血系統的差異，了解新生兒凝血功能的評估及常見的新生兒出血原因，對新生兒凝血障礙相關疾病的及早診治及預防有著重大意義。本文就以上方面做一簡要綜述。

1 病史采集

1.1 家族史

血友病A和B是凝血因子Ⅷ和Ⅸ缺乏引起的性染色體隱性遺傳病,發病于男孩。凝血因子Ⅺ缺乏引起的血友病C和纖維蛋白原缺乏癥，Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等血液凝血因子功能障礙大部分是常染色體隱性遺傳，男女均可發病，多與近親結婚有關[1]。Von Willebrand（VW）病是常染色體顯性遺傳。

1.2 孕母病史

免 疫 性 血 小 板 減 少 癥（Immune Thrombocytopenic Purpura, ITP）或系統性紅斑狼瘡孕婦的抗血小板自身抗體IgG致產婦及新生兒的血小板減少。產婦和新生兒均有血小板減少或產婦有ITP病史時考慮此診斷[2]。攜帶自身抗體的新生兒中約10%伴隨血小板減少，1%以下合并腦出血。

新生兒同種免疫血小板減少癥（Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia, NAIT）是由于母親對胎兒的不相容父系來源的血小板抗原產生同種血小板抗體，通過胎盤進入胎兒引起血小板減少。近半數發生在首次妊娠。患此病患兒中10-20%合并腦出血，其中一部分患兒產前已開始出血[3]。NAIT患兒母親的血小板數正常，血小板輸注無效，可與ITP鑒別。

孕母有子癇前期、宮內發育遲緩、糖尿病或心血管疾病史，可使胎盤功能不全，導致其新生兒血小板減少，需進行TORCHES（Toxoplasma, Rubrlla, Cytomegalovirus, Herpes, Simplex, Syphilis）等先天病毒感染檢查。

1.3 孕母用藥情況

一些藥物可影響孕婦的止血功能及誘發新生兒的出血性疾病。苯巴比妥或本妥英鈉等鎮靜藥，香豆素等抗凝劑，異煙肼或利福平等抗結核藥物在肝臟誘導異常凝血酶原（Proteins Induced In Vitamin K Absence, PIVKA）的形成[4]。缺乏維生素K狀態下合成的PIVKA不具有凝血因子的功能，導致新生兒的腦、胃腸、皮下組織等身體多處部位出血。阿司匹林等非甾體類抗炎藥物可抑制血小板的粘附及聚集功能，奎尼丁等抗心律失常藥物可引起血小板減少。

1.4 出血發病時間

免疫性血小板減少癥是生后24h內出現，新生兒維生素K缺乏性出血癥常出現在生后2～7 d。蛋白C缺乏導致的新生兒紫癜發生在生后2h至6 d[5]。

1.5 維生素K注射

維生素K不易通過胎盤，新生兒生后前幾天腸道菌群很少，通過腸道細菌合成的維生素K也少，且母乳中維生素K含量低，故容易發生維生素K缺乏引起的新生兒出血癥。故新生兒出生早期預防性肌注維生素K11 mg。

2 體格檢查

2.1 出血時患兒是否有疼痛或不適癥狀？

三級患有疾病新生兒可出現哭鬧或活動力減少，宮內生長發育遲緩，低氧血癥，酸中毒，低血糖等表現。也可合并彌散性血管內凝血或消耗性血小板減少。易合并感染、壞死性小腸結腸炎、肝損傷等疾病，尤其極低出生體重兒因胚胎生發基質的未成熟易引起腦室出血。

體格檢查時健康的嬰兒表現為精神狀態好、活動力好、體重增長良好以及無基礎疾病。足月兒出血原因最常見為免疫相關的血小板減少癥以及維生素K缺乏引起的新生兒出血癥，缺乏凝血因子如血友病等。

2.2 局限性或全身性出血？

顏面部點狀出血、帽狀腱膜下出血以及臍帶切面出血是新生兒常見的局限性出血。大部分與分娩損傷及臍帶結扎管理有關，極少伴有基礎出血疾病。

全身出血常見于皮膚及粘膜、靜脈穿刺部位、胃腸、腎臟、中樞神經系統等部位的多發出血或出血傾向，通常有DIC、維生素K缺乏、肝臟疾病、遺傳性凝血因子缺乏等基礎疾病。血友病A是先天性凝血功能障礙疾病中常見的新生兒期發病的疾病。當凝血因子Ⅷ活性度小于1%時出現重度出血。表現為腦出血或靜脈穿刺部位出血，肌肉或關節出血常出現在嬰兒期以后[4]。

2.3 出血性病變的特征

皮膚表面的點狀出血或斑點狀出血以及粘膜出血常提示血小板減少或血小板功能障礙。紫色斑點常出現于DIC或維生素K缺乏以及肝臟疾病等凝血功能障礙性疾病[6]。

2.4 局限性或全身性出血？

肝脾腫大的患兒考慮為先天性感染或胎兒Rh溶血性疾病。肝臟疾病、感染或頭部血腫患兒常伴有黃疸。宮內發育遲緩、小頭畸形以及視網膜病變提示先天性感染。驚厥或呼吸暫停等中樞神經系統癥狀是腦出血的特異性表現，肺出血時伴有呼吸障礙[7]。

血小板減少引起的新生兒出血性疾病中，部分查體所見有助于診斷出血性基礎疾病（表1）。

表1 出血新生兒血小板減少病因及陽性體征

3 體格檢查

3.1 篩查

3.1.1 全血細胞計數（Complete Blood Count, CBC）

失血或TORCHES等先天感染可引起紅細胞壓積（＞45%）異常下降，白細胞增多癥是失血后的應激反應。部分NAIT可伴有中性粒細胞減少癥。血小板數小于150×109/L時可診斷為血小板減少癥。引起新生兒血小板減少癥原因很多，臨床上主要分為生后72h內發生的早發型以及之后發生的晚發型。類型分類有助于新生兒血小板減少癥的病因分析（表2）。

表2 胎兒和新生兒血小板減少癥的分類

3.1.2 外周血圖片檢查

外周血圖片檢查對血小板計數及大小，種類的檢查起重要作用。免疫機制引起的血小板減少時可觀察到直徑3-4 μ可大小增大的血小板。DIC時可觀察到分裂的紅細胞[8]。

3.1.3 凝血酶原時間（Prothrombin, PT）

PT是在患兒的血漿中加入促凝血酶原激酶和鈣離子，使凝血酶原變為凝血酶，后者使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白。觀察血漿凝固所需時間即為凝血酶原時間。凝血過程中凝血因子Ⅶ被促凝血酶原激酶活性化，Ⅴ因子存在下，X因子被激活，凝血酶原轉變成凝血酶，繼而纖維蛋白原轉變成纖維蛋白，觀察纖維蛋白聚合成可檢測程度的聚合體的全過程。凝血酶原時間測定是檢查機體外源性凝血系統功能有無障礙的過篩試驗，也是臨床抗凝治療的重要監測指標。新生兒PT超過17 s為異常，提示缺乏V、Ⅶ、X因子，纖維蛋白原、凝血酶原或含有抑制這些物質的因子[6]。采血標本時放入3.2%枸櫞酸鈉血凝管，抗凝劑與血比例為1:9。紅細胞壓積大于55%的患兒應減少抗凝劑量。

3.1.4 活化部分凝血活酶時間（aPTT）

aPTT為檢查內源性凝血系統是否正常的篩選試驗。足月兒的aPTT超過64 s為異常，提示缺乏Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，前激肽釋放酶及高分子量激肽原或含有抑制這些因子的物質。纖維蛋白原、凝血酶原或者V、X因子的活性減少時也會增加，但PT的變化更為敏感。懷疑出血疾病時與PT檢查相并行。

3.2 特殊功能檢查

3.2.1 出血時間（Bleeding Time, BT）

指在一定條件下，人為刺破皮膚毛細血管后，從血液自然流出到自然停止所需的時間。這是反映毛細血管壁和血小板止血功能的常用篩選試驗。

正常BT值2～9 min（平均4 min），血小板降至100×109時BT開始延長。血小板功能異常、VW病、孕婦阿司匹林服用病史、DIC等疾病時BT也延長。

因屬于有創檢查，特別是在新生兒不建議進行此檢查。

3.2.2 血小板功能分析儀PFA-100

PFA-100系統使全血通過毛細試管，其上涂有膠原和腎上腺素（以刺激血小板聚集）的生物活性膜，活化的血小板粘附到膜的表面并聚集形成血小板栓，血小板栓能使膜的中央孔閉合，從而使血流停止，測定小孔完全被血小板阻塞前所需要的時間即閉合時間（Closure Time, CT），CT檢測范圍為300 s以內。閉合時間反映了血小板的功能。PFA-100評價可代替BT檢查[9]。新生兒血小板凝集、反應等能力較成人低，但因其血中血紅蛋白、VW因子、瑞斯托菌素輔助因子濃度較成人高，故認為新生兒CT較成人短（表3）。

表3 血小板功能分析-100結果

3.2.3 骨髓檢查

懷疑骨髓功能衰竭引起的血小板減少時進行檢查。先天性白血病患者骨髓見大量原始細胞（25%以上），Wiskott-Aldrich綜合征患者骨髓可見成熟障礙的巨核細胞[8]。

3.2.4 凝血因子

低纖維蛋白原血癥（＜150 mg/dL）出現在DIC等消耗性疾病、肝臟疾病、溶栓治療等。纖維蛋白原降至50～75 mg/dL以下時PT和aPTT、凝血酶時間延長且有出血傾向[10-11]。

有出血性疾病家族史或健康患兒中aPTT延長時可考慮檢查Ⅷ、Ⅸ、VW等因子。

3.2.5 纖維蛋白降解產物（Fibrin Degradation Products, FDP）及D-二聚體

FDP是纖維蛋白及纖維蛋白原被纖溶酶分解的產物，用于纖維蛋白溶解的篩查，D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊,主要反映纖維蛋白溶解功能，較FDP更能反映血栓情況，是纖維蛋白溶解的確診檢查[12]。

在DIC、深部靜脈血栓、肺栓塞等疾病時其水平增加。

3.2.6 高凝狀態評價檢查

抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）或蛋白C、蛋白S等抗凝因子的缺乏可誘發血栓形成。AT-Ⅲ抑制凝血酶和活化的Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子，新生兒其值低于18 mg/dL時需引起注意。蛋白C抑制活化的Ⅴ和Ⅶ因子，蛋白S是蛋白C的輔助因子。

遺傳因素、重癥感染、肝臟疾病等可引起抗凝因子缺乏，檢驗結果與DIC一致，因廣泛血管內血栓形成導致爆發性紫癜。

3.3 其他檢查

3.3.1 Apt檢查

懷疑新生兒消化道出血，為除外分娩時咽下母親血的羊水時可做此檢查。血便或新生兒的混有血性物質的胃內容物1份加5份水，離心10 min，取上清液4 mL加1%NaOH 1 mL后觀察顏色變化，變為棕色為母體血，顏色無變化為新生兒血。

3.3.2 肝功能檢查

TORCHES等感染或患有肝臟疾病時可出現ALT及AST等轉氨酶上升，出現高膽紅素血癥，低蛋白血癥等。

3.3.3 影像學檢查

一些患有顱內出血的患兒可不伴有驚厥等神經系統異常表現。尤其患有腦室出血的早產兒中25%～50%情況下可無相關癥狀[13]，故有危險因素的患兒需定期檢查頭顱超聲檢查，疑有硬膜下出血或腦實質等出血時行頭顱CT或MRI檢查[14]。

4 出血性疾病的鑒別診斷

新生兒期出血性疾病的鑒別需先采取病史、查體、一系列篩查后診斷其基礎疾病，根據出血當時患兒外觀是否健康或病態，可分為兩群進行評價，見表4。

表4 新生兒出血性疾病的不同診斷

病態面容患兒有血小板減少、PT及aPTT增加考慮DIC可能性大，僅有血小板減少癥時考慮有先天感染、細菌或真菌感染，壞死性小腸結腸炎。伴有血尿或高血壓等時考慮腎靜脈血栓。血小板正常、PT及aPTT增加時考慮肝素使用后或患有肝臟疾病。雖篩查未見異常，早產或伴有低氧血癥、酸中毒，使用碳酸氫鈉等高滲性溶液情況下可引起出血性疾病。新生兒重癥監護室住院的患兒中約20%發生應激性消化道出血，其誘因是機械通氣、分娩延遲、難產、低血壓等[15]。

貌似健康患兒僅出現血小板減少可先考慮NAIT或ITP等免疫性疾病。血小板數正常，PT及aPTT增加時可考慮維生素K缺乏引起的新生兒出血，與純母乳喂養，產婦的藥物使用情況，腸道疾病引起的吸收障礙，新生兒膽汁淤積等有關[16]。aPTT單獨增加時考慮血友病或VW病等遺傳性疾病。雖然篩查未見異常，但可發生與產傷、血管畸形等有關的腦出血。腹瀉帶有血絲或粘液時考慮食物過敏引起的胃腸道出血，便常規可出現便潛血陽性或白細胞增加、血常規中嗜酸性粒細胞增多。血小板功能異?；颌笠蜃尤狈Φ群币娂膊r篩查也正常。

5 結論

臨床上對伴有出血的新生兒需進行止血障礙的評價，對出血性疾病的家族史，產婦的病史及藥物使用情況，出血發生時間，維生素K使用情況等進行病史采集。出血當時先對患兒外觀健康或病態外貌進行評價，出血范圍，出血性病變特征進行檢查。伴隨的身體某部位畸形有助于疾病診斷。根據臨床表現及篩查結果進行凝血因子等追加檢查，檢查結果是根據患兒糾正胎齡相應的參考值而判定。血小板功能分析可用于出血時間的評價，纖維蛋白原分解產物和D-二聚體各用于纖維蛋白溶解篩查及確診檢查。aPTT檢查有助于排除產婦血液，臨床上無癥狀腦出血多見，高危患兒需進行影像學檢查。