安羅替尼聯合PD-1抑制劑治療晚期食管癌的療效及安全性

高萌，邢恩明，張西志

（揚州大學附屬蘇北人民醫院 腫瘤科，江蘇 揚州）

0 引言

食管癌是發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，全球2018年食管癌發病率居第七位，死亡率居第六位[1]。中國食管癌的發病率和死亡率分別占所有惡性腫瘤的第6位和第4位，不同于歐美的食管腺癌，我國主要以食管鱗狀細胞癌為主[2]。目前晚期食管癌的治療方案選擇上由于手術治療可行性的降低，以放化療為主。然而對于標準治療后復發轉移或者多線治療后的晚期食管癌患者，因病情晚、體質差不能再次耐受大劑量化療，因此抗血管生成藥物以及免疫治療成為晚期食管癌患者治療上的新選擇。在2019年CSCO食管癌指南中，食管鱗狀細胞癌藥物二線治療中安羅替尼已經作為Ⅱ級推薦。對于食管癌免疫治療現在開展的多項多中心的臨床研究初步結果提示對于PD-L1陽性的晚期食管癌患者有一定的臨床療效并且副反應可耐受，但是缺乏的長期的療效驗證。本研究選取江蘇省正大天晴藥業集團自主研發的靶向藥物鹽酸安羅替尼以及信達生物制藥有限公司研發的PD-1（信迪利單抗）。本研究分析了2019年6月至2020年6月江蘇省蘇北人民醫院收治的二線治療及以上的晚期食管癌患者應用鹽酸安羅替尼聯合PD-1單抗治療的疾病控制以及不良反應，現將結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2019年6月至2020年6月江蘇省蘇北人民醫院收治的晚期食管癌（Ⅲ B或Ⅳ期）患者42例，其中男性33例，女性9例，平均年齡64歲，詳見表1。

表1 兩組患者觀察指標比較（±s）

表1 兩組患者觀察指標比較（±s）

注：●與HD組相比差異明顯（P＜0.05）；■與HD+HDF組相比差異明顯（P＜0.05）。

組別 例數Ca2+（mmol/L） P（mmol/L） iPTH（ng/L） β2-MG（mgI/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后HD組 160 2.21±0.16 2.28±0.22 1.95±0.31 1.90±0.11 405.6±12.8 402.5±13.9 30.12±1.26 29.85±1.37 HD+HDF組 160 2.28±0.17 2.31±0.25 1.95±0.25 1.71±0.16● 406.5±13.7 340.5±16.2● 29.89±1.26 22.31±2.16●HD+Hp組 180 2.31±0.21 2.36±0.27 1.92±0.22 1.56±0.23●■ 405.8±15.1 256.8±15.2●■ 29.95±1.18 16.52±1.37●■

表1 食管癌患者一般情況[n(%)]

納入標準：①經胃鏡活檢或手術后病理明確為食管鱗狀細胞癌；②臨床分期Ⅲ B或Ⅳ期；③預計生存期＞3個月；④ECOG評分≤3分；⑤患者及家屬同意此治療方案并簽署知情同意書。

排除標準：①有自身免疫性疾病；②合并有心臟病、腦血管疾病；③合并心、肝、腎、甲狀腺功能障礙；④合并有凝血功能障礙；⑤預計生存期＜3個月。

1.2 治療方法

所有患者均接受鹽酸安羅替尼口服（12 mg/d，21 d為1個周期，1個周期定義為口服治療2周和停藥1周），同時每周期的第1天予以PD-1（信迪利）單抗（200 mg/q3w）靜滴，治療周期直至疾病進展、無法耐受的毒性或死亡。若病人出現3級以上嚴重不良反應，鹽酸安羅替尼可劑量調整10mg或8 mg/d。如果8 mg/d仍出現不可耐受的毒副反應，則停止治療。

1.3 療效及不良反應評價

觀察患者治療后的療效及不良反應，每6周評估1次，出現明顯癥狀時可隨時評價。實體瘤療效評價標準V1.1分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。客觀緩解率ORR=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。不良反應采用不良事件通用術語標準CTCAE V3.0。

2 結果

2.1 安全性分析

42例接受安羅替尼聯合免疫治療的患者中與治療有關的不良事件報告38例（90.5%），高血壓17例（40.5%），手足綜合征16例（38.1%），乏力13例（31.0%），見表2。

表2 不良事件分級（n）

在接受聯合治療超過1個周期的42名患者中，共有4名患者（9.5%）因3級TRAE需要減少劑量；其中，2名患者因高血壓改接受10mg/d，1名患者因乏力改接受10mg/d，1名患者因手足綜合征接受8 mg/d。

2.2 療效評估

全部42例患者均接受聯合治療方案2個周期以上，均至少接受RECIST V1.1評價1次，總體緩解情況如下：8例PR，20例SD和14例PD。ORR=19.0%，DCR=66.7%，見表3。

表3 療效評價（n, %）

3 討論

安羅替尼（Anlotinib）是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用[3]。它能抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4，血小板源生長因子受體（FDGFR）α/β，c-Kit和Met。研究表明，約80%的食管鱗癌中通常有EGFR過表達，約20%存在EGFR基因擴增[4]。這為安羅替尼治療食管癌提供了一定理論依據。有關食管癌應用安羅替尼的ALTER1102研究結果告訴我們抗血管生成藥安羅替尼可顯著改善晚期食管鱗癌患者的PFS及DCR，中位PFS達3.02個月，DCR64%。

對于食管癌的免疫治療，我們目前認識到程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）是重要的免疫檢查點抑制劑。KEYNOTE-181研究結果顯示免疫治療組對比化療組，患者的生存期得到明顯提升，但預期的統計學標準未達。日本多中心單臂Ⅱ期評估Nivolumab在食管癌鱗癌中療效的研究結果顯示：mOS（中位生存期）12.1個月，ORR（客觀緩解率）17.2%，有60%的患者出現治療相關不良反應，無治療相關性死亡。黃鏡教授領頭的一項多中心的晚期食管鱗癌Ⅰ期研究結果顯示：免疫檢查點抑制劑PD-1單抗可使入組的33.3%患者獲得客觀緩解，并且對于PD-L1表達＞5%的患者更能夠產生有效的免疫應答。由此可見對于晚期食管鱗癌患者，PD-1抑制劑免疫治療是一種新的治療選擇，尤其是對于基因檢測后PD-L1高表達的患者來說，更應該選擇免疫治療。

最新有研究表明，鹽酸安羅替尼可以調節血管內皮細胞上PD-L1的表達來抑制腫瘤的生長，并且有報道安羅替尼可明顯改善腫瘤患者的免疫抑制狀態，促進免疫細胞的分泌，從而改善免疫微環境。對于血管內皮生長因子或者血管內皮生長因子受體2的抗血管生成療法能夠增加T細胞向瘤內轉運，減少免疫抑制細胞因子分泌，降低調節性T細胞浸潤，從而使得腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑的抵抗減弱。因此抗血管藥物安羅替尼可增強免疫治療療效，為抗血管治療聯合免疫治療提供了理論上依據。2019年發布的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼研究就是其中之一。該研究中報道的是晚期肝細胞肝癌的抗血管治療聯合免疫兩藥方案，無論是抗血管治療還是免疫治療，單藥的有效率不超過20%，兩藥聯合方案在肝癌中的客觀緩解率可以超過50%，為抗血管治療聯合免疫治療提供了一定的借鑒。安羅替尼同阿帕替尼一樣為小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用的靶點為VEGFR-2。對于抗血管生成聯合免疫治療在晚期食管癌中的臨床療效值得期待。

在本次研究的42例患者中，毒副反應主要為高血壓17例（40.4%），其中2例患者出現3級TRAE后安羅替尼減量，同時控制血壓后繼續兩藥聯合治療；手足綜合征16例（38.1%），1例患者出現3級TRAE后安羅替尼減量后患者癥狀較前好轉；乏力13例（30.9%），1例患者出現3級TRAE后安羅替尼減量繼續治療。對本次研究中出現的4例3級TRAE進行分析，2例高血壓患者有基礎高血壓病且平素控制欠佳；1例乏力患者因食納差營養條件欠佳導致患者出現3級TRAE；1例手足綜合征患者系多線治療。對于有基礎性疾病以及一般條件欠佳的患者，在使用安羅替尼的過程中需加強監管。本研究中所有患者使用PD-1抑制劑均未出現嚴重不良事件。

對于晚期的食管癌患者，安羅替尼聯合PD-1抑制劑的兩藥聯合方案具有較好的臨床療效以及可控的藥物毒副反應。本研究的不足之處在于回顧性分析以及樣本量較小，期待有更多的前瞻性大樣本多中心研究結果為一線的臨床醫生提供新選擇。