肺放線菌病支氣管鏡下表現特征及分型

張光照，杜佳輝，袁五營，于海峰，李坤營，梁瑞霞

（河南省胸科醫院1.微創外科；2.內鏡中心；3.結核科，河南鄭州450003）

肺放線菌病是一種由厭氧革蘭氏陽性放線菌屬感染所致的罕見慢性化膿性、消耗性、肉芽腫性病變，極易誤診為肺癌和肺結核。其發病率較低，臨床常伴有咯血、咳嗽等癥狀。因放線菌為機會致病菌之一，常規痰、胸水培養很難得到滿意結果，需經由不同形式的病理組織活檢來確診。肺放線菌病的支氣管鏡下表現及特征缺乏較大樣本量的研究，鏡下分型的相關報道較少見。本研究回顧性分析65 例肺放線菌病患者的臨床資料，探討其支氣管鏡下表現及分型，以期為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2003年2月－2019年11月65 例在河南省胸科醫院診治且行支氣管鏡檢查的肺放線菌病患者的臨床資料。其中，男54例，女11例；門診3例，住院62 例；病史3 d～8年，平均2.2 個月。60 例（92.3%）以2%利多卡因注射液行環甲膜穿刺局部麻醉支氣管鏡檢查，5 例（7.7%）以丙泊酚、依托咪酯、舒芬太尼注射液靜脈注射行全身麻醉支氣管鏡檢查。Olympus P-60纖維支氣管鏡檢查49例（75.4%），Olympus BF-260電子支氣管鏡檢查16例（24.6%）。

1.2 方法

分析患者的病史、實驗室檢查資料、影像學資料、纖維支氣管鏡表現、診療經過和治療效果等。支氣管鏡檢查術前需簽署知情同意書，依據鏡下所見行灌洗液檢查、穿刺病理活檢、冷凍治療和異物取出等，術后給予內科抗感染治療或外科手術并抗感染治療。

1.3 診斷標準

①支氣管鏡下穿刺活檢病理確診；②CT 引導下經皮肺或胸膜穿刺活檢病理確診；③咳出物活檢病理確診；④外科手術后標本病理確診；⑤并發或繼發其他疾病，不同形式活檢病理確診。所有病例均經病理結果證實，無經口腔或氣道分泌物、灌洗液、胸液培養或菌型鑒定確診患者。

2 結果

2.1 臨床特征

65例患者中，男女發病比例為4.9∶1.0，平均年齡（53.4±12.2）歲。其中，主訴癥狀含咳嗽48 例（73.8%）、咯血48 例（73.8%）、發熱12 例（18.5%）、胸痛3 例（4.6%）。大多患者咯血癥狀漸行加重，對癥治療效果差。實性病變直徑為（4.8±1.9）cm。并發于肺腺癌1 例（1.5%）、肺鱗癌術后1 例（1.5%）、病理或分子生物學確診的肺結核病變4 例（6.2%）、臨床診斷的肺結核病變12 例（18.5%）、肺結核合并曲菌球形成者（肺結核及曲菌球均經病理證實）1例（1.5%）。肺結核確診及臨床診斷標準參考《中華人民共和國衛生行業標準肺結核診斷：WS 288-2017》[1]。

2.2 實驗室檢查

患者常有輕微的白細胞增多，部分會出現貧血、紅細胞沉降率和C 反應蛋白非特異性升高。血常規：白細胞計數（9.2±5.9）×109/L，中性粒細胞百分率為67.2% （38.7%～83.8%），血紅蛋白114.5 g/L（68.2～157.4 g/L），血沉（51.1±41.5）mm/h，C 反應蛋白（12.3±25.7）mg/L。結核相關檢查：結核菌素試驗（+）14 例（21.5%），結核菌感染T 細胞斑點試驗或結核菌感染酶聯免疫斑點試驗（+）10 例（15.4%），結明三項（TB-CHECK/TB-DOT/TB-Ab）中一項或多項（+）5例（7.7%），結核桿菌實時熒光定量擴增檢測（+）1例（1.5%），結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測（+）1例（1.5%），結核分枝桿菌環介導等溫擴增技術檢測（+）1例（1.5%），痰液基涂片抗酸桿菌（+）1例（1.5%），痰液基涂片抗酸桿菌（+）并結核菌培養（+）1 例（1.5%）。腫瘤標志物：CA-199、癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶和CA72-4中一項或多項升高者11例（16.9%）。

2.3 胸部CT檢查

病變較散在者可表現為類似結核病變的條索狀、斑片狀或支擴狀改變；局限病變可表現為實變、結節、小空洞、壞死、斑片狀的氣隙實變；較廣泛病變者可表現為不規則分界較清的囊腔樣液化壞死，外周實變、強化，胸膜增厚、胸腔積液、肺門或縱隔淋巴結腫大。其中，表現為典型的中心非氣液平型液化性壞死病灶者44 例（67.7%），壞死灶內有懸浮氣腔形成者40例（61.5%）。

2.4 支氣管鏡下表現特征及治療

2.4.1 支氣管鏡下表現特征10 例（15.4%）管腔完全正常或接近正常，13例（20.0%）表現為內膜感染非特異性水腫、充血、質脆和增厚，14 例（21.5%）管腔見牛乳樣稀薄白色膿性分泌物，14 例（21.5%）管腔見奶酪樣白色稠厚膿性分泌物，8 例（12.3%）管腔見灰白色或白色團狀壞死物形成，6例（9.2%）管腔見新生物和管腔堵塞等，2 例（3.1%）管腔見異物堵塞管腔，3例（4.6%）管腔見白色斑片狀物形成，1 例（1.5%）見支氣管殘端白色樣物，2例（3.1%）管腔見出血，2例（3.1%）管腔見陳舊性血跡，1例（1.5%）管腔見重度狹窄。

2.4.2 支氣管鏡下治療支氣管鏡下給予局部治療19例。其中，2例異物堵塞患者順利取出異物，術后繼續給予青霉素或頭孢菌素抗炎治療2 周后治愈，術前胸部CT局部不張的表現于手術1個月后消失；1例左肺上葉鱗癌袖狀切除術后，予以吉西他濱+奈達鉑方案化療3周期后行支氣管鏡檢查，提示：左肺下葉吻合口局部肉芽組織增生，病理證實放線菌感染，給于冷凍治療并繼續抗炎治療2個月后感染消失；16例鏡下反復沖洗并局部注入克林霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星注射液、碳酸氫鈉等藥物進行治療，效果差，再次復查支氣管鏡仍提示管腔見膿液及壞死膿苔，較治療前變化不大，后經外科手術治療或內科抗炎治療，15例治愈、1例好轉。

2.5 確診方式

經支氣管鏡下活檢、CT 引導下肺/胸膜穿刺活檢術或咳出物活檢確診26 例（40.0%）。其中，經支氣管鏡檢查活檢確診22例（33.8%）、經CT引導下肺穿刺活檢確診3 例（4.6%）、經咳出物活檢確診1 例（1.5%）。經手術后病理標本確診39例（60.0%）。

2.6 病理結果

所有標本行HE 常規染色。標本切面局部見質硬區22 例（33.8%），肺組織內囊腔樣空洞34 例（52.3%），病灶內見灰黃色壞死碎渣組織24 例（36.9%），見黃褐或灰褐色壞死凝固物20 例（30.8%）。鏡檢見硫磺顆粒65 例（100.0%），見紅染放線菌樣絲狀物32 例（49.2%），見藍染放線菌樣絲狀物28 例（43.1%），見中性粒為主的炎性細胞浸潤16 例（24.6%）。送檢標本淋巴結呈反應性增生8 例（12.3%）；病理結果示支氣管囊腫并放線菌感染3 例（4.6%），示肺結核、曲菌球形成并放線菌感染1 例（1.5%）。

2.7 治療經過

40 例行開胸或胸腔鏡下肺葉切除術、聯合肺葉切除術、肺葉聯合肺段切除術、全肺切除術治療，部分病例同時行淋巴結清掃術。術后均行β-內酰胺類、頭孢類、喹諾酮、類抗生素靜脈抗炎治療，部分患者行多藥聯合抗炎治療。27 例院外繼續規律口服阿莫西林等抗生素治療2～16個月，13例院外不再行抗炎治療；36例手術治愈（90.0%），2例死亡，術后高達50.0%（20/40）的患者出現胸腔感染、切口感染和支氣管胸膜瘺等并發癥。25 例單純行保守抗炎治療的患者中，20 例治愈（80.0%），2 例院外仍間斷復發，1 例不規律抗炎治療41 d 后死于院外大咯血發作，2例明顯好轉。手術及保守治療的整體治愈率為86.2%。

2.8 支氣管鏡下分型

根據肺放線菌患者支氣管鏡下特征，可將其分型歸納為5 種：隱匿表現型16 例（24.6%）、化膿壞死型37 例（56.9%）、腔內腫物型4 例（6.2%）、機化侵蝕型2例（3.1%）和混合表現型6例（9.2%）。

2.9 典型病例

2.9.1 病例1男，46 歲，主訴：咳血3 d。胸部CT 表現為左肺下葉見不規則團塊狀陰影，內見液化性壞死及小氣腔，周圍實變強化，病變附近可見血管穿行。支氣管鏡下表現為隱匿表現型：左肺下葉背段各管口稍小，黏膜充血、水腫，左上葉、下葉基底段各支氣管管口形態基本正常，管腔通暢、黏膜光滑。見圖1。

圖1 典型病例1Fig.1 Typical case 1

2.9.2 病例2男，68 歲。主訴：發熱6 個月，咳嗽咳痰2 個月。胸部CT 表現為右上肺不規則持續性強化團塊影，內見片團狀低密度未強化區，邊緣可見支氣管氣相，與胸膜粘連；右上肺支氣管壁增厚、管腔稍窄。支氣管鏡下表現為化膿壞死型：氣管下段管壁散在白色斑片狀物，右上葉管口見大量膿性分泌物，抽吸后見右上葉后段管口狹窄，黏膜充血水腫，前段管口一亞支見壞死物阻塞，活檢鉗取出少量壞死物并后段、前段管腔灌洗，可見大量白色膿性分泌物，后段有大量膿血性分泌物。見圖2。

圖2 典型病例2Fig.2 Typical case 2

2.9.3 病例3女，44 歲。主訴：咳嗽、咳痰5 個月余。胸部CT 表現為右側肺門影略增大，見增大淋巴結，中葉支氣管閉塞，中葉體積縮小，呈團片影，邊緣不整，呈輕中度不均勻強化，邊界較平掃清晰，病變內低密度無強化影似呈柱狀影走行，其內可見結節狀高密度鈣化灶影。支氣管鏡下表現為腔內腫物型：右肺中葉管口稍狹窄，呈扁口狀，黏膜充血、稍增厚，右中葉管腔局部可見三處大小不等的結節樣增生，遠端各段管口扭曲、變形。見圖3。

圖3 典型病例3Fig.3 Typical case 3

2.9.4 病例4男，54 歲。主訴：間斷胸悶、心慌2年，加重3個月。胸部CT表現為左上肺支氣管內見極高密度灶，左肺多發結節、斑片及實變影，以左上肺為著，縱隔內見多發稍大淋巴結。支氣管鏡下表現為機化侵蝕型：左上葉支氣管管腔內可見一不規則異物嵌頓，環周炎性組織增生，見黃白色膿液，經活檢鉗鉗出異物；左上葉各段管口狹窄，黏膜充血水腫。見圖4。

圖4 典型病例4Fig.4 Typical case 4

2.9.5 病例5男，47 歲。主訴：間斷咳嗽1年，加重3 個月余。胸部CT 表現為右肺上葉多發團塊、斑片及結節影，并見類圓形囊腔，內見液化性壞死密度影并多發含氣腔隙，壞死區與囊壁界限清晰，周圍肺組織局部強化、實變、不張，右肺門及縱隔見增大淋巴結。支氣管鏡下表現為混合表現型：右上葉后段管口見帶蒂新生物，活檢取出后見大量黏稠膿性分泌物；右下葉背段管口外壓、狹窄（近完全性），黏膜充血、水腫、肥厚，遠端管腔抽吸出大量褐色黏稠膿性分泌物，下葉基底段管口扭曲、變形、狹窄，黏膜稍充血。見圖5。

圖5 典型病例5Fig.5 Typical case 5

2.9.6 病例6男，54 歲，主訴：間斷咯血1 個月，電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）左肺上葉癌袖狀切除并化療后，胸部CT見左余肺局部實變不張并條片狀陰影。支氣管鏡下表現為化膿壞死型：左主下段管腔見白色不規則團塊物并手術縫線，下葉管口狹窄，灌洗出大量膿性分泌物，活檢時可見團狀白色樣物帶出，下端與藍色縫線相連。見圖6。

圖6 典型病例6Fig.6 Typical case 6

3 討論

3.1 肺放線菌病的診斷

肺放線菌病大多是由于口腔衛生不良和吸入含有放線菌的分泌物而感染，也可以通過血液或腹部病變直接傳播[2-3]，患者常表現出低熱、體重下降、疲勞、咳痰、氣短、咯血和胸痛等癥狀[4-5]。其影像學表現特異性不明顯，故臨床鑒別診斷較困難。本研究中，入院初步診斷及胸部CT 考慮可能為本病者僅6 例（9.2%）。肺放線菌病與其他慢性化膿性肺部感染有諸多相似的臨床表現及特征，容易與肺結核、支氣管擴張癥、曲霉菌或其他真菌感染、肺腫瘤和肺膿腫相混淆[6]。除經穿刺活檢、胸腔鏡活檢或手術標本病理確診外，部分亦可經咳出的痰栓病理或胸腔積液培養確診[7-8]。本中心有1 例31 歲的男性患者，痰液基涂片抗酸桿菌（+）并結核菌培養（+），抗癆治療1年余后，咳出物病理證實并發肺放線菌感染。有研究[9]表明，在基質輔助激光解吸電離-飛行時間質譜數據庫優化之前，16S rRNA 基因測序仍然是鑒定放線菌的金標準。慢性肺部感染及耐藥病例，如：肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥及肺結核后遺癥等，也常被視為肺放線菌病感染的高危人群。本研究中，并發或繼發于肺結核者高達16 例（24.6%），且大多患者病史較長，經長期抗癆治療后，咯血等相關癥狀控制欠佳。肺放線菌病支氣管鏡下無明顯病變，也可表現為支氣管內感染特征的膿液及壞死物形成，或類腫瘤病變特征的支氣管新生物堵塞。但國外有學者[10]將支氣管內病變特征顯著者單獨歸類為支氣管放線菌病，認為其較為罕見，可能因吸入異物或支氣管結石引起，亦可能有類似惡性腫瘤的特征。而關于肺放線菌病支氣管鏡下分型的報道較罕見。

3.2 肺放線菌病支氣管鏡下分型

筆者總結分析17年間65例肺放線菌患者的病史、臨床特征和胸部影像學表現，結合支氣管鏡下特征及相關文獻，將其歸納為以下五種類型：隱匿表現型、化膿壞死型、腔內腫物型、機化侵蝕型、混合表現型。

3.2.1 隱匿表現型鏡下可表現為管腔完全正常或接近正常，僅出現輕微感染的非特異性征像，如：管腔略窄、輕微扭曲、黏膜充血、水腫和增厚等；若同時合并或繼發于結核性病變，管腔可出現明顯質脆、狹窄，單獨放線菌感染出現明顯狹窄者罕見。該型肺放線菌病主要累及肺實質，其鏡下隱匿表現與以下因素相關：胸部CT可見病變常位于周邊部位，距氣管、支氣管較遠或不直接與支氣管相通，與肺部病灶大小并無直接關系，臨床所見病灶較大但管腔完全正常者并不少見；病變距氣管、支氣管較近或雖與支氣管相通但引流欠佳。其病理變化主要是原發于肺實質的感染、壞死、化膿并形成包裹囊腔樣結構，將病變阻隔于實質病灶內。隱匿表現型感染尚處于初期，多呈條索樣、結節樣、小空洞壞死樣、細支氣管擴張樣改變，或僅表現為小葉間隔增厚，化膿、壞死改變尚不明顯或極其局限。

3.2.2 化膿壞死型鏡下可見牛乳樣稀薄乳白色膿性分泌物、奶酪樣白色稠厚膿性分泌物、部分附壁的膿苔。有橡皮泥樣、片條狀壞死物局部或完全堵塞管腔，壞死物大多觸壓變形，質脆，易出血。該型為臨床常見類型，其膿液及壞死物大多呈乳白色，部分呈灰白樣和黃白色。其病理改變為典型的化膿性感染：細胞、組織在放線菌及其他細菌、中性粒細胞釋放的蛋白溶解酶作用下發生液化、壞死，吞噬細胞吞噬細菌死亡后與細菌分解產物、組織液等形成膿液。若不能及時經各級支氣管引排，膿液便沉積于管腔，逐漸形成壞死樣改變。該型亦可繼發于肺癌術后吻合口殘端附近或化療后，具體原因尚未明確，可能與患者機體一般狀況差和免疫力低下相關。有研究[11-12]表明，肺放線菌病發病可能與酒精中毒和各種慢性病（如糖尿病、免疫抑制性疾病、病毒性肝炎和營養不良）相關。

3.2.3 腔內腫物型該型較為罕見，鏡下可見支氣管內紅色息肉樣易碎腫塊并周圍炎癥黏膜。有學者[13]認為，支氣管內放線菌感染與支氣管內腫塊有關，CT 無法顯示支氣管內膜較小的腫塊，但可能顯示支氣管狹窄，這些支氣管內膜形式可能類似支氣管內膜結核或支氣管肺癌。該型鏡下息肉樣腫物可為單發或多發，較難與支氣管肺癌或支氣管內腫瘤性病變鑒別。筆者鏡下見此類型病例的新生物形態多較為規則，不同于大多數典型的惡性腫瘤性病變。若新生物體積較大，可出現管腔部分或完全堵塞，胸部CT 可見管腔欠通暢及支氣管所屬肺段或肺葉不張。

3.2.4 機化侵蝕型胸部CT 及支氣管鏡下可見鈣化密度影及異物影，常由支氣管結石或支氣管異物嵌頓、堵塞引起，致使鄰近氣道炎癥、機化、侵蝕及遠端肺組織不張并阻塞性炎癥。有研究[14-15]表明，骨頭、種子、蔬菜、豆類、牙齒、塑料筆帽類無機材料等異物的吸入與肺放線菌病感染有關。本研究中，該型2 例病變均為雞骨阻塞支氣管腔引起。其中，1 例為54歲男性，因間斷胸悶、心慌2年、加重3個月收住心血管外科，術前胸部CT 檢查示支氣管內極高密度影并左上肺條索、斑片、實變影。2例患者均經支氣管鏡順利取出異物，病理證實放線菌感染。有文獻[16]報道，鈣化淋巴結侵蝕氣道亦可形成支氣管結石，進而導致放線菌感染，其病史可能相對較長。支氣管內形態反映出放線菌侵襲的狀況，最常見的是與支氣管結石相關的肉芽腫性感染，包括結核分枝桿菌和莢膜組織胞漿菌[17]。由此推斷，支氣管內膜結核亦可能是并發放線菌感染的危險因素之一。大多患者通過鏡下鉗取異物或結石并抗生素治療可痊愈，部分患者需行手術治療。

3.2.5 混合表現型部分患者可具備上述多種表現形式，臨床常見化膿壞死型與腔內腫物型、化膿壞死型與機化侵蝕型的混合表現形式。化膿壞死型、腔內腫物型和機化侵蝕型管腔多同時伴有上述輕微扭曲、略窄、增厚、黏膜充血和水腫等非特異性感染征像。支氣管腔亦可出現重度狹窄等表現，可能為其繼發于結核性病變所致支氣管內膜結核的相應特征。

3.3 肺放線菌病的確診與治療

放線菌為厭氧菌，而普通的支氣管肺泡灌洗培養非厭氧條件下常規獲得，且放線菌為機會致病菌，即使單純的痰液等支氣管肺泡分泌物培養出放線菌，亦可能僅代表其局部定植而不足以確診。最重要的診斷依據為組織病理學分析，即發現具有硫磺顆粒形成的菌落則高度提示放線菌感染的可能。青霉素G為臨床首選治療藥物，但目前仍缺乏大樣本量的藥敏試驗來證實[18]。最佳的手術時機及實施方案尚無定論。

綜上所述，肺放線菌病雖為臨床罕見病種，但其誤診率、復發率和術后并發癥發生率可能均高于文獻報道。支氣管鏡下檢查對肺放線菌病的特征、病因探尋、組織取材、病理診斷和局部治療均具有重要的臨床價值，超聲支氣管鏡檢查亦能為疑似病例提供鑒別診斷[19]。支氣管鏡下分型為該病的深入研究提供了借鑒和參考。